Sulfato de heparana: funções, síntese, relação com doenças - Ciência - 2023

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o sulfato de heparana é um proteoglicano da matriz extracelular. Além disso, existe na superfície celular de várias células, incluindo fibroblastos cutâneos e na parede da aorta. O sulfato de heparano pode ser encontrado na forma livre ou criando uma variedade de proteoglicanos de sulfato de heparano (HSPG).

Entre os HSPGs conhecidos estão aqueles que fazem parte das membranas celulares (sindecanos), aqueles que estão ancorados na membrana celular (glypicans) e aqueles que constituem a matriz extracelular (perlecan, agrin e colágeno XVIII).

O sulfato de heparana, assim como a heparina, faz parte da família dos glicosaminoglicanos. Na verdade, eles são estruturalmente muito semelhantes, mas pequenas diferenças os fazem ter funções diferentes.

É composto por abundantes unidades de ácido D-glucurônico com subunidades de N-acetilglucosamina repetidamente e alternadamente. Ele também contém resíduos de D-glucosamina que podem ser sulfatados ou acetilados.

O sulfato de heparana é capaz de se ligar de maneira muito específica a certas proteínas, sendo estas chamadas HSBP por sua sigla em inglês (Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBPs são um conjunto heterogêneo de proteínas, cada uma relacionada a diferentes processos fisiológicos como: o sistema imunológico, as proteínas estruturais da matriz extracelular, o acoplamento celular, a morfogênese, o metabolismo lipídico ou o reparo celular, entre outros.

Nesse sentido, algumas das estruturas que se ligam ao sulfato de heparano podem ser citadas: citocinas, quimiocinas, fatores de coagulação, fatores de crescimento, proteínas do complemento, fibras de colágeno, vitronectina, fibronectina, receptores transmembrana (TLR4) ou proteínas adesão celular, entre outros.

Características

O sulfato de heparana na matriz extracelular é capaz de interagir com várias moléculas, como proteínas da própria matriz e fatores de crescimento.

Diz-se que o sulfato de heparano atua como 1) forma livre 2) ou ligado a HSBPs na matriz extracelular ou na superfície das membranas celulares, dependendo das circunstâncias e necessidades.

Quando atua livremente, se fragmenta adotando uma forma solúvel. O sulfato de heparana é útil na inflamação ou nos processos de lesão tecidual, de forma que contribui para a reparação dos tecidos em condições fisiológicas.

No nível das células dendríticas, é capaz de se ligar e ativar os receptores TLR4. Isso faz com que a célula dendrítica amadureça e execute suas funções como uma célula apresentadora de antígeno.

Os fibroblastos cardíacos também possuem esses receptores e nesse nível sua ativação promove o aumento da interleucina -1ß (IL1-ß) e a expressão dos receptores ICAM-1 e VCAM-1. Isso mostra que ela participa ativamente da reparação do tecido cardíaco.

Por outro lado, o sulfato de heparam protege a integridade do endotélio vascular. Entre as ações mais proeminentes nesse nível estão: regula a quantidade de lipídios no endotélio, armazena fatores de crescimento e participa da ligação da enzima superóxido dismutase ao endotélio (ação antioxidante).

Todas essas funções evitam o extravasamento de proteínas para o espaço extravascular.

Síntese

O sulfato de heparana é sintetizado pela maioria das células, especialmente os fibroblastos.

Porém, acredita-se que as células endoteliais da parede vascular desempenhem papel fundamental na regulação dos processos de coagulação e trombose.

Viu-se que muitas de suas ações têm a ver com a inibição da agregação plaquetária e ativação e dissolução do coágulo pela ativação do plasminogênio.

Portanto, acredita-se que essas células sintetizem pelo menos 5 tipos de sulfato de heparana e alguns deles se liguem a certos fatores de coagulação. Entre as enzimas envolvidas na síntese de sulfato de heparana estão as glicosiltransferases, sulfotransferases e epimerase.

Sulfato de heparana e câncer

Tanto o heparan sulfato quanto os proteoglicanos de heparan sulfato (HSPG) estão envolvidos em vários mecanismos que favorecem algumas patologias oncogênicas.

Além disso, foi verificado que há uma superexpressão de HSPG em células de câncer de mama, pâncreas ou cólon, entre outros.

Entre os fatores envolvidos estão, distúrbios na biossíntese de heparan sulfato e HSGP, alterações estruturais de ambas as moléculas, intervenção na regulação da apoptose, estimulação da evasão do sistema imunológico, aumento da síntese de heparanases.

Distúrbios da biossíntese e mudanças estruturais

Acredita-se que um distúrbio na biossíntese de heparan sulfato ou mudanças estruturais em HSPGs podem influenciar o aparecimento e a progressão de certos tipos de neoplasias e tumores sólidos.

Um dos mecanismos de indução oncogênica é a superestimulação dos receptores do fator de crescimento de fibroblastos por HSPG modificado; aumentando assim a capacidade mitótica e a síntese de DNA das células cancerosas (angiogênese tumoral).

Da mesma forma, atua na estimulação dos receptores do fator de crescimento derivado das plaquetas, com consequências semelhantes.

Regulação da apoptose

O sulfato de heparana e o HSPG também desempenham um papel crítico na regulação da apoptose celular, bem como na senescência celular (envelhecimento).

Evasão do sistema imunológico

Outro mecanismo envolvido é a capacidade de suprimir a resposta celular, favorecendo a progressão do tumor devido à evasão do sistema imunológico.

Além disso, os proteoglicanos de sulfato de heparano podem servir como biomarcadores para a presença de câncer e, por sua vez, podem ser usados como um alvo para imunoterapia com anticorpos específicos ou outras drogas.

Também influenciam a imunidade inata, pois sabe-se que as células NK são ativadas contra as células cancerosas quando se ligam às HSGPs, por meio do reconhecimento do ligante pelo receptor citotóxico natural (NCR).

No entanto, as células cancerosas promovem um aumento nas enzimas heparanase, resultando na diminuição da interação dos receptores de células NK killer com HSGP (NCR-HSPG).

Aumento da diferenciação celular

Finalmente, as estruturas do sulfato de heparan e do HSPG modificado estão relacionadas ao estado de diferenciação celular. As células que superexpressam moléculas de sulfato de heparano modificadas são conhecidas por diminuir a capacidade de se diferenciar e aumentar a capacidade de proliferar.

Degradação de sulfato de heparano

O aumento da síntese de certas enzimas, como heparanases, metaloproteinases, bem como a ação de espécies reativas de oxigênio e leucócitos, agem degradando o sulfato de heparan e o HSPG.

O aumento da heparanase destrói a integridade do endotélio e aumenta a probabilidade de ocorrência de metástases cancerígenas.

Receptor de vírus

Pensa-se que o peptidoglicano de heparano sulfato está envolvido na ligação do vírus HPV à superfície celular. No entanto, ainda existem muitas controvérsias sobre isso.

No caso do vírus do herpes, o quadro é muito mais claro. O vírus do herpes possui proteínas de superfície chamadas VP7 e VP8, que se ligam aos resíduos de sulfato de heparano na superfície celular. Posteriormente, ocorre a fusão.

Por outro lado, na infecção por dengue, a ligação do vírus à célula é favorecida pelas cargas negativas que o sulfato de heparan possui, que atrai o vírus.

É utilizado como co-receptor, facilitando a aproximação do vírus à superfície celular, para posteriormente se ligar a um receptor que permite a entrada do vírus na célula (endocitose).

Um mecanismo semelhante ocorre no caso do vírus sincicial respiratório, uma vez que a proteína G da superfície do vírus se liga ao sulfato de heparano e, em seguida, ao receptor de quimiocina (CX3CR1). É assim que o vírus consegue entrar na célula hospedeira.

Sulfato de heparana e sua relação com a doença de Alzheimer e Parkinson

No estudo dessas doenças, os pesquisadores descobriram que há uma degradação intracelular ou alteração das fibrilas da proteína Tau, quando se ligam aos peptidoglicanos de heparan sulfato.

O mecanismo parece ser semelhante à degradação produzida pelos príons. Isso causa doenças neurodegenerativas chamadas tauopatias e sinucleopatias, como Alzheimer, doença de Pick, doença de Parkinson ou doença de Huntington, entre outras.

Referências

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