Fator de transcrição: mecanismo de ação, tipos, funções - Ciência - 2023

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UMA fator de transcrição é uma proteína "acessória" regulatória necessária para a transcrição do gene. A transcrição é a primeira etapa da expressão gênica e envolve a transferência das informações contidas no DNA para uma molécula de RNA, que é posteriormente processada para dar origem aos produtos gênicos.

A RNA polimerase II é a enzima responsável pela transcrição da maioria dos genes eucarióticos e produz, além de alguns pequenos RNAs, RNAs mensageiros que posteriormente serão traduzidos em proteínas. Esta enzima requer a presença de um tipo de fatores de transcrição conhecidos como fatores de transcrição gerais ou basais.

No entanto, esses não são os únicos fatores de transcrição que existem na natureza, uma vez que existem proteínas "não gerais", tanto em eucariotos quanto em procariotos e arquéias, que estão envolvidas na regulação da transcrição de genes específicos de tecido (em organismos multicelulares) ou na regulação da atividade genética em resposta a vários estímulos.

Esses fatores de transcrição são efetores de grande importância e podem ser encontrados em praticamente todos os organismos vivos, pois representam a principal fonte de regulação da expressão gênica.

Estudos detalhados de diferentes fatores de transcrição em diferentes tipos de organismos vivos indicam que eles possuem uma estrutura modular, em que uma região específica é responsável pela interação com o DNA, enquanto as demais produzem os efeitos estimuladores ou inibidores.

Os fatores de transcrição, então, participam da modelagem dos padrões de expressão gênica que nada tem a ver com mudanças na sequência do DNA, mas com mudanças epigenéticas. A ciência responsável por estudar essas mudanças é conhecida como epigenética.

Mecanismo de ação

Para desempenhar suas funções, os fatores de transcrição devem ser capazes de reconhecer e se ligar especificamente a uma sequência de DNA particular para influenciar positiva ou negativamente a transcrição daquela região do DNA.

Fatores gerais de transcrição, que são basicamente os mesmos para a transcrição de todos os genes do tipo II em eucariotos, são montados primeiro na região promotora do gene, direcionando assim o posicionamento da enzima polimerase e a "abertura" do duplo hélice.

O processo ocorre em várias etapas consecutivas:

- Ligação do fator de transcrição geral TFIID a uma sequência de repetições de timina (T) e adenina (A) no gene conhecido como "a caixa TATA"; isso causa uma distorção do DNA que é necessária para a ligação de outras proteínas à região promotora.

- Montagem subsequente de outros fatores gerais (TFIIB, TFIIH, TFIH, TFIIE, TFIIF, etc.) e da RNA polimerase II, formando o que é chamado de complexo de iniciação de transcrição.

- Liberação do complexo de iniciação, fosforilação da polimerase pelo fator TFIIH e início da transcrição e síntese de uma molécula de RNA a partir da sequência do gene que é transcrito.

Ativação e repressão da transcrição

Conforme discutido, fatores de transcrição "não gerais" podem regular a expressão do gene, tanto positiva quanto negativamente.

Ativação

Algumas dessas proteínas contêm, além dos domínios estruturais de ligação ao DNA, outros motivos conhecidos como domínios de ativação, que são ricos em resíduos de aminoácidos ácidos, glutamina ou resíduos de prolina.

Esses domínios de ativação interagem com elementos do complexo de fatores gerais de transcrição ou com moléculas coativadoras relacionadas que interagem diretamente com o complexo. Essa interação resulta tanto na estimulação da montagem do complexo transcricional quanto no aumento de sua atividade.

Repressão

A maioria dos fatores de transcrição inibe a transcrição interferindo na atividade de fatores de transcrição de ação positiva, bloqueando seu efeito estimulador. Eles podem funcionar bloqueando a ligação do fator positivo ao DNA ou agindo sobre fatores que inativam a estrutura da cromatina.

Outros fatores inibitórios atuam bloqueando diretamente a transcrição, sem bloquear a ação de nenhum fator de transcrição ativador; e diminuem o nível basal de transcrição, a um nível ainda mais baixo do que o alcançado na ausência dos fatores ativadores.

Assim como as proteínas ativadoras, os fatores repressores atuam direta ou indiretamente com os fatores de transcrição basais ou gerais.

Tipos

Embora a maioria dos fatores de transcrição seja classificada de acordo com as características ou identidade de seus domínios de ligação ao DNA, existem alguns, também classificados como fatores de transcrição, que não interagem diretamente com o DNA e são conhecidos como fatores de transcrição. "Indireto".

Fatores de transcrição direta

Eles são os fatores de transcrição mais comuns. Eles têm domínios de ligação ao DNA e podem ativar ou inibir a expressão do gene ligando-se a regiões específicas do DNA. Eles diferem uns dos outros especialmente no que diz respeito aos seus domínios de ligação ao DNA e ao seu estado de oligomerização.

As famílias mais estudadas e reconhecidas deste tipo de fator são:

**Helix-Twist-Helix (“hélice-volta-hélice”, HTH)**

Esta foi a primeira família de fatores com domínios de ligação ao DNA a ser descoberta e está presente em muitas proteínas eucarióticas e procarióticas. Seu motivo de reconhecimento consiste em uma hélice α, um spin e uma segunda hélice α.

Eles conservaram domínios de glicina na região da volta e também alguns resíduos hidrofóbicos que ajudam a estabilizar o arranjo das duas hélices na unidade HTH.

Homeodomínio

Está presente em um grande número de proteínas reguladoras eucarióticas. As primeiras sequências foram reconhecidas em proteínas reguladoras do desenvolvimento de Drosófila. Este domínio contém um motivo HTH para ligar o DNA e uma hélice α adicional, além de um braço N-terminal estendido.

Dedos de Zinco

Eles foram descobertos no fator de transcrição TFIIIA de Xenopus e foi demonstrado que eles participam de muitos aspectos da regulação de genes eucarióticos. Eles são encontrados em proteínas induzidas por sinais de diferenciação e crescimento, em proto-oncogenes e em alguns fatores de transcrição gerais.

Eles são caracterizados pela presença de repetições em lote dos motivos de dedo de zinco de 30 resíduos contendo vários resíduos de cisteína e histidina.

Receptores esteróides

Esta família inclui proteínas regulatórias importantes que, além de possuírem um domínio de ligação de hormônios, possuem um domínio de ligação ao DNA e geralmente atuam como ativadores transcricionais.

Os domínios de ligação contêm 70 resíduos, entre os quais 8 são resíduos de cisteína conservados. Alguns autores consideram que esses fatores poderiam formar um par de dedos de zinco, dada a presença de dois conjuntos de quatro cisteínas.

**Fechamento de leucina e hélice-alça-hélice (“*helix-loop-helix "***)

Esses fatores de transcrição estão envolvidos na diferenciação, no desenvolvimento e na função pela formação de um heterodímero. O domínio de fechamento da leucina é observado em várias proteínas eucarióticas e é caracterizado por dois subdomínios: o fechamento da leucina que medeia a dimerização e uma região básica para ligação ao DNA.

Β motivos de folha

Eles são encontrados principalmente em fatores eucarióticos e são distinguidos pela ligação ao DNA por folhas β antiparalelas.

Fatores de transcrição indireta

Esse tipo de fator de transcrição exerce seus efeitos regulatórios na expressão gênica não por meio da interação direta com o DNA, mas por meio de interações proteína-proteína com outros fatores de transcrição que interagem com o DNA. É por isso que são chamados de "indiretos".

O primeiro a ser descrito foi o transativador do “herpes simplex " (HSV) conhecido como VP16, que se liga ao fator Oct-1 quando as células são infectadas com esse vírus, estimulando a transcrição de um gene específico.

Fatores desse tipo, como os que se ligam ao DNA, podem ativar ou reprimir a transcrição de genes, razão pela qual são chamados de "coativadores" e "corepressores", respectivamente.

Regulamento

Essas proteínas podem ser reguladas em dois níveis: em sua síntese e em sua atividade, que depende de diferentes variáveis e múltiplas situações.

Regulação da síntese

A regulação de sua síntese pode estar relacionada à expressão tecido-específica de certos fatores de transcrição. Um exemplo disso pode ser o fator MyoD, sintetizado apenas nas células do músculo esquelético e que é necessário para a diferenciação de seus precursores fibroblastos indiferenciados.

Embora a regulação da síntese seja utilizada principalmente para controlar a expressão gênica em tipos de células e tecidos específicos, essa não é a única forma, uma vez que a síntese de fatores envolvidos na indução de genes que participam da resposta também é regulada. a vários estímulos.

Regulação da atividade

Outro mecanismo regulatório dos fatores de transcrição é a regulação de sua atividade, que tem a ver com a ativação de outros fatores de transcrição pré-existentes que exercem efeitos positivos ou negativos sobre a atividade de um determinado fator.

A ativação desses fatores "secundários" geralmente ocorre por diferentes mecanismos, como ligação ao ligante, alterações nas interações proteína-proteína, fosforilação, entre outros.

Funções e importância

Fatores de transcrição participam de uma ampla variedade de processos, como desenvolvimento embrionário, crescimento e diferenciação, controle do ciclo celular, adaptação a condições ambientais flutuantes, manutenção de padrões de síntese protéica específicos de células e tecidos, etc.

Nas plantas, por exemplo, têm funções importantes na defesa e na resposta a eventos de diferentes tipos de estresse. A osteogênese em animais foi determinada para ser controlada por fatores de transcrição, bem como muitos outros processos de diferenciação de diferentes linhagens celulares.

Dada a importância dessas proteínas nos organismos, não é incomum pensar que alterações nesses elementos reguladores causarão graves alterações patológicas.

No caso dos humanos, as patologias associadas aos fatores de transcrição podem ser distúrbios do desenvolvimento (devido a mutações que causam a inativação dos fatores de transcrição, por exemplo), distúrbios na resposta hormonal ou câncer.

Referências

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