Síndrome de Lesch-Nyhan: sintomas, causas, tratamento - Ciência - 2023

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o Síndrome de Lesch-Nyhan é uma patologia de origem congênita que se caracteriza por um acúmulo anormal de ácido úrico no organismo (Hiperuricemia) (Hospital Sant Joan de Déu, 2009). É considerada uma doença rara na população em geral e ocorre quase exclusivamente em homens (Cervantes Castro e Villagrán Uribe, 2008).

A nível clínico, este distúrbio pode causar alterações em diferentes áreas: manifestações neurológicas, sintomas associados à hiperuricemia e outras alterações amplamente heterogêneas (Hospital Sant Joan de Déu, 2009).

Alguns dos sinais e sintomas mais comuns incluem: artrite gotosa, formação de pedra nos rins, atraso no desenvolvimento psicomotor, coreia, presença de espasticidade, náuseas, vômitos, etc. (Hospital Sant Joan de Déu, 2009).

A síndrome de Lesch-Nyhan é uma doença de origem genética hereditária, associada a mutações específicas no gene HPRT (Gonzáles Senac, 2016).

O diagnóstico é feito com base nos sintomas presentes. É fundamental analisar os níveis de ácido úrico no sangue e a atividade de várias proteínas (Hospital Sant Joan de Déu, 2009).

Não existem tratamentos curativos para a síndrome de Lesch-Nyhan. Uma abordagem sintomatológica é usada com foco no controle da causa etiológica e complicações médicas secundárias (De Antonio, Torres-Jiménez, Verdú-Pérez, Prior de Castro e García-Puig, 2002).

Características da síndrome de Lesch-Nyhan

A síndrome de Lesch-Nyhan é uma doença que aparece quase exclusivamente em homens (Genetics Home Reference, 2016).

Suas características clínicas geralmente se apresentam nos primeiros estágios da vida e são definidas por uma superprodução de ácido úrico acompanhada por alterações neurológicas e comportamentais (Genetics Home Reference, 2016).

Algumas instituições, como a National Organization for Rare Disordes (2016), definem a síndrome de Lesch-Nyhan como uma anomalia inata devido à ausência ou atividade deficiente de uma enzima conhecida pelo nome de Hipoxantina fosforiboltransferanse-guanina (HPRT) (Organização Nacional para Doenças Raras, 2016).

Essa enzima geralmente está localizada em todos os tecidos do corpo. Porém, geralmente é identificado com maior proporção nos núcleos da base do cérebro (Schalager, Colombo & Lacassie, 1986).

Este tipo de alteração implica tanto uma diminuição da reciclagem e reaproveitamento das bases purinas, quanto um aumento de sua síntese (De Antonio, Torres-Jiménez, Verdú-Pérez, Prior de Castro e García-Puig, 2002).

As purinas são um tipo de composto bioquímico à base de nitrogênio que tende a se formar nas células do corpo ou acessá-lo por meio dos alimentos (Chemocare, 2016).

Essa substância é degradada por vários mecanismos para se tornar ácido úrico (Chemocare, 2016).

As alterações relacionadas à síndrome de Lesch-Nyhan resultam na incapacidade do organismo de converter a hipoxantina em inosina e, portanto, o nível de ácido úrico atinge um nível patológico (Cervantes Castro e Villagrán Uribe, 2008).

O ácido úrico é um tipo de composto orgânico de resíduos metabólicos. Resulta do metabolismo do nitrogênio no corpo, sendo a substância essencial a uréia. Grandes quantidades disso podem causar ferimentos graves nas áreas afetadas.

As primeiras descrições deste tipo de alterações correspondem aos investigadores Michael Lesch e William Nyhan (1964) (De Antonio, Torres-Jiménez, Verdú-Pérez, Prior de Castro e García-Puig, 2002).

Seus estudos foram baseados na análise dos sintomas de dois pacientes irmãos. O quadro clínico de ambos era caracterizado por hiperuricosúria, hiperuricemia e alterações neurológicas (deficiência intelectual, coreoatetose, comportamento intoxicante etc.) (Gozález Senac, 2016).

Portanto, as principais características de seu relatório clínico referiam-se a uma disfunção neurológica grave associada à superprodução de ácido úrico (De Antonio, Torres-Jiménez, Verdú-Pérez, Prior de Castro & García-Puig, 2002).

Posteriormente, Seegmiller descreveu especificamente a associação de características clínicas e a deficiência da enzima hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferase (HPRT) (De Antonio, Torres-Jiménez, Verdú-Pérez, Prior de Castro e García-Puig, 2002).

Estatisticas

A síndrome de Lesch-Nyhan é outra das patologias genéticas classificadas entre doenças raras ou infrequentes (Cervantes Castro e Villagrán Uribe, 2016).

As análises estatísticas indicam um valor de prevalência próximo a 1 caso por 100.000 homens. É uma síndrome rara na população em geral (Cervantes Castro e Villagrán Uribe, 2016).

Na Espanha, esses números giram em torno de 1 caso para cada 235.000 nascidos vivos, enquanto no Reino Unido essa taxa é de 1 caso para cada 2 milhões de recém-nascidos (González Senac, 2016).

A deficiência na atividade do HPRT é geralmente transmitida geneticamente como um traço associado ao cromossomo X, razão pela qual os homens são os mais afetados pela síndrome de Lesch-Nyhan (Torres e Puig, 2007).

Signos e sintomas

As características do curso clínico da síndrome de Lesch-Nyhan são geralmente classificadas em três áreas ou grupos: distúrbios renais, neurológicos, comportamentais e gastrointestinais (De Antonio, Torres-Jiménez, Verdú-Pérez, Prior de Castro e García-Puig, 2002).

Distúrbios renais

Os sinais e sintomas relacionados ao sistema renal estão fundamentalmente associados à presença de hiperuricemia, cristalúria e hematúria.

Hiperuricemia

Na área médica, esse termo é usado para se referir a uma condição caracterizada por um excesso de ácido úrico na corrente sanguínea (Chemocare, 2016).

Em condições normais, os níveis de ácido úrico estão geralmente em (Chemocare, 2016):

Mulheres: 2,4-6,0 mg / dl
Homens: 3,4-7,0 mg / dl.

Quando o nível de ácido úrico sobe acima de um valor de 7 mg / dl, é considerado uma situação patológica e prejudicial ao nosso organismo (Chemocare, 2016).

Apesar de, em momentos iniciais, a hiperuricemia poder permanecer assintomática, acarreta complicações médicas importantes (Niesvaara, Aranda, Vila, López, 2006):

Artrite gotosa: é uma condição médica caracterizada pelo acúmulo de cristais de mono-hidrato de urato monossódico no líquido sinovial das articulações. Geralmente é caracterizada por episódios de dor aguda nas articulações e inflamação.
Tophi: o acúmulo de cristais monohidratados adquire um volume sólido e considerável em vários tecidos, formando nódulos.
Nefrolitíase: esta patologia está associada à presença de substâncias cristalizadas no sistema renal. Geralmente, essa condição é conhecida como pedras nos rins. Geralmente causa episódios significativos de dor aguda.
Doença renal crônica: é um distúrbio físico que se refere à perda progressiva e irreversível das funções renais. Em situações graves, a doença renal crônica requer transplante renal.

Cristalúria

Com este termo nos referimos à presença de formações sólidas na urina (cristais)

Estes podem se desenvolver pelo acúmulo de várias substâncias: ácido úrico, brushita, oxalato de cálcio di-hidratado, oxalato de cálcio monohidratado, etc.

Esta condição médica, como qualquer uma das descritas acima, pode causar episódios graves de dor, irritação do trato urinário, náuseas, vômitos, febre, etc.

Hematuria

A presença de sangue na urina é outra das alterações frequentes da síndrome de Lesch-Nyhan.

Geralmente não é considerado um sinal ou sintoma central, pois é derivado de outros tipos de patologias do sistema renal e geniturinário.

Problemas neurológicos

O envolvimento neurológico pode ser amplamente heterogêneo em pessoas com Lesh-Nyhan. Isso pode variar dependendo das áreas nervosas mais afetadas.

Alguns dos mais comuns incluem (De Antonio, Torres-Jiménez, Verdú-Pérez, Prior de Castro e García-Puig, 2002):

Disartria: é possível perceber uma dificuldade ou incapacidade significativa de articular os sons da linguagem devido a uma afetação das áreas nervosas responsáveis por seu controle.
Hiperreflexia osteotendinosa: as respostas reflexas podem aparecer anormalmente aumentadas. Geralmente afeta grupos de tendões, como o reflexo patelar ou aquileano.
Balismo: presença de episódios de movimentos involuntários, súbitos e irregulares de origem neurológica. Geralmente afeta um único membro ou uma das metades do corpo.
Hipotonia muscular: a tensão ou o tônus muscular geralmente diminuem significativamente. Observa-se flacidez nas extremidades que dificulta a realização de qualquer tipo de atividade motora.
Espasticidade: Alguns grupos musculares específicos podem apresentar tônus elevado, causando tensão, rigidez e alguns espasmos involuntários.
Coréia e distonia muscular: padrão de movimentos rítmicos involuntários, torção ou contorção. Esse distúrbio do movimento costuma ser repetitivo e às vezes pode ser descrito como um tremor persistente.

Alterações comportamentais

Uma das características centrais da síndrome de Lesch-Nyhan é a identificação de vários traços comportamentais atípicos (De Antonio, Torres-Jiménez, Verdú-Pérez, Prior de Castro e García-Puig, 2002; National Organization for Rare Disorders, 2016):

Auto-mutilaçãoe impulsos agressivos: É comum observar em crianças afetadas por esta síndrome algumas ações autolesivas, como morder repetidamente os dedos e lábios. Ele também pode ser atingido com ou contra objetos.
Irritabilidade: Geralmente apresentam um humor irritável e pouco resistente a situações estressantes, períodos de tensão ou ambientes desconhecidos.
Depressão: em alguns afetados pode ser identificado um humor depressivo caracterizado por perda de iniciativa e interesse, baixa autoestima, sentimentos de tristeza, etc.

Problemas gastrointestinais

Embora menos frequentes, também é possível identificar alguns sintomas associados ao sistema gastrointestinal (De Antonio, Torres-Jiménez, Verdú-Pérez, Prior de Castro e García-Puig, 2002):

Vômito e náusea
Esofagite: processo inflamatório associado ao esôfago. Normalmente é devido a uma afetação da camada mucosa que recobre esta estrutura. Causa dor abdominal e distensão abdominal, dificuldade em engolir, perda de peso corporal, vômitos, náuseas, refluxo, etc.
Motilidade intestinal: Várias alterações também podem aparecer no movimento e movimentação do conteúdo alimentar através do sistema digestivo.

Outras alterações

Devemos também referir que a maioria dos acometidos apresenta grau variável de deficiência intelectual acompanhada de atrasos significativos no desenvolvimento psicomotor.

Causas

A origem da síndrome de Lesch-Nyhan é genética e está associada à presença de mutações específicas no gene HPRT1 (Genetics Home Reference, 2016).

Esse tipo de alteração produzirá a deficiência da enzima hipoxantina-guanina-fosforibosiltransferanse que dá origem ao quadro clínico dessa síndrome (Genetics Home Reference, 2016).

As investigações mais recentes associam essas alterações a uma herança ligada ao cromossomo X que afeta principalmente o sexo masculino (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Como sabemos, a composição cromossômica dos homens é XY, enquanto a das mulheres é XX (National Organization for Rare Disorders, 2016).

No caso dessa síndrome, a alteração afeta um gene específico localizado no cromossomo X. Assim, as mulheres geralmente não apresentam sintomas clínicos associados, pois são capazes de compensar as anormalidades com uma atividade funcional do outro par X (National Organization for Rare Disorders, 2016).

No entanto, os homens contêm um único cromossomo X, portanto, se nele estiver localizado o gene defeituoso associado a essa patologia, ele desenvolverá suas características clínicas (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Diagnóstico

No diagnóstico da síndrome de Lesh-Nyhan, tanto os achados clínicos quanto os resultados de diversos exames laboratoriais são importantes (Cervantes Castro e Villagrán Uribe, 2016).

Um dos primeiros sinais de suspeita é a presença de cristais alaranjados ou avermelhados na urina das crianças afetadas (Cervantes Castro e Villagrán Uribe, 2016).

Como costumam aparecer em estágios iniciais, o mais comum é que sejam percebidos nas fraldas como depósitos arenosos (Cervantes Castro e Villagrán Uribe, 2016).

Isso, juntamente com o resto das características renais, gastrointestinais, neurológicas e renais, resulta na realização de vários testes laboratoriais para confirmar a presença da síndrome de Lesch-Nyhan (Gonzáles Senac, 2016):

Análise do metabolismo das purinas.
Análise da atividade enzimática HPRT.

Além disso, o uso de diversos exames complementares, como técnicas de imagem, é fundamental para a exclusão de outros tipos de doenças.

Existe tratamento?

Não há cura para a síndrome de Lesch-Nyhan. O tratamento é baseado no manejo sintomático e na prevenção de complicações médicas secundárias.

As abordagens clássicas se concentram em (Torres e Puig, 2007):

Controle da superprodução de ácido úrico com administração farmacológica de inibidores.
Tratamento de distúrbios e anormalidades motoras e musculares. Administração farmacológica e terapia de reabilitação.
Controle de distúrbios comportamentais por meio de restrições físicas e terapia psicológica.

Referências

Cervantes Castro, K., & Villagrán Uribe, J. (2008). Paciente com síndrome de Lesch-Nyhan atendido no Serviço de Estomatologia Pediátrica do Hospital Infantil de Tamaulipas. Revista Odontológica Mexicana.
De Antonio, I., Torres-Jiménez, R., Verdú-Pérez, A., Prior de Castro, C., & García-Puig, J. (2002). Tratamento da síndrome de Lesch-Nyhan. Rev Neurol.
González Senac, N. (2016). DOENÇA DE LESCH-NYHAN: Clínica de deficiência de HPRT em uma série de 42 pacientes. Universidade Autônoma de Madrid.
Hospital Sant Joan de Déu. (2016). Doença de Lesch-Nyhan. Unidade de monitoramento de PKU e outras doenças metabólicas Hospital Sant Joan de Deu.
NIH. (2016). Síndrome de Lesch-Nyhan. Obtido em Genetics Home Reference.
NORD. (2016). Síndrome de Lesch Nyhan. Obtido da Organização Nacional para Doenças Raras.
Schlager, G., Colombo, M., & Lacassie, Y. (1986). Doença de Lesch-Nyhan. Rev Chil. Pediatr.
Torres, R., & Puig, J. (2007). Deficiência de hipoxantina-guanina fosoforibosiltransferase (HPRT): síndrome de Lesch-Nyhan. Obtido na BioMed Central.