Amilóide beta: origem, estrutura e toxicidade - Ciência - 2023

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Beta amilóide (AB) ou peptídeo beta amilóide (ABP) é o nome dado a peptídeos de 39-43 aminoácidos e entre 4-6 kDa de peso molecular que são o produto do metabolismo da proteína precursora de amilóide (APP) quando é processada pela via amiloidogênica.

O termo amilóide (semelhante ao amido) refere-se aos depósitos desta proteína que se assemelham a grânulos de amido vistos pela primeira vez em tecidos vegetais de reserva. Atualmente, o termo está associado a peptídeos e proteínas que adotam uma morfologia de fibra particular no sistema nervoso.

ABP corresponde ao segmento C-terminal transmembranar da proteína APP. O gene que codifica para APP está localizado no cromossomo 21 e passa por splicing alternativo, resultando em várias isoformas da proteína.


As diferentes variantes ou isoformas são expressas por todo o corpo. A isoforma cerebral predominante é aquela que não possui o domínio inibitório da serina protease.

Pequenas quantidades de ABP desempenham um papel importante no desenvolvimento neuronal e na regulação da transmissão colinérgica, que é essencial no sistema nervoso central. Sua abundância depende de um equilíbrio entre sua síntese e degradação, que é controlada enzimaticamente.

Parte importante dos marcadores fisiopatológicos da doença de Alzheimer congênita e tardia está relacionada à PAF, principalmente com a formação de placas senis devido à deposição excessiva em células neuronais, formação de emaranhados ou emaranhados fibrilares e degeneração sináptica.

Origem

ABP se origina da clivagem enzimática da proteína precursora de APP, que é expressa em altos níveis no cérebro e é rapidamente metabolizada de forma complexa.

Esta proteína pertence à família das glicoproteínas transmembrana tipo 1 e sua função parece ser a de atuar como receptor vesicular para a proteína motora Cinesina I. Também está envolvida na regulação das sinapses, transporte neuronal e exportação celular de íons de ferro.


A proteína APP é sintetizada no retículo endoplasmático, é glicosilada e enviada ao complexo de Golgi para seu subsequente empacotamento em vesículas de transporte que a entregam à membrana plasmática.

Possui um único domínio transmembranar, uma extremidade N-terminal longa e uma pequena porção C-terminal intracelular. É processado enzimaticamente de duas maneiras diferentes: a rota não amiloidogênica e a rota amiloidogênica.

Na via não amiloidogênica, a proteína APP é clivada pelas α- e γ-secretetases da membrana, que cortam um segmento solúvel e o fragmento transmembrana, liberando a porção C-terminal que provavelmente está degradada nos lisossomas. Diz-se que é não amiloidogênico, uma vez que nenhuma das seções dá origem ao peptídeo ABP completo.

A via amiloidogênica, por outro lado, também envolve a ação sequencial da β-secretase BACE1 e do complexo γ-secretase, que também são proteínas integrais de membrana.

A clivagem induzida pela α-secretase libera um fragmento de proteína conhecido como sAPPα da superfície da célula, deixando um segmento de menos de 100 aminoácidos do terminal C inserido na membrana.


Esta porção da membrana é cortada pela β-secretase, cujo produto pode ser processado várias vezes pelo complexo γ-secretase, dando origem a fragmentos de comprimentos diferentes (de 43 a 51 aminoácidos).

Os diferentes peptídeos cumprem funções distintas: alguns podem ser translocados para o núcleo, exercendo um papel de regulação genética; outros parecem estar envolvidos no transporte do colesterol através da membrana, enquanto outros participam da formação de placas ou aglomerados, tóxicos para a atividade neuronal.

Estrutura

A sequência de aminoácidos primária do peptídeo AB foi descoberta em 1984, estudando os componentes das placas amilóides de pacientes com doença de Alzheimer.

Uma vez que o complexo γ-secretase pode fazer cortes promíscuos nos segmentos liberados pela β-secretase, há uma variedade de moléculas de ABP. Uma vez que sua estrutura não pode ser cristalizada por métodos comuns, acredita-se que pertençam à classe das proteínas intrinsecamente não estruturadas.

Modelos derivados de estudos usando ressonância magnética nuclear (NMR) estabeleceram que muitos dos peptídeos AB têm uma estrutura secundária na forma de uma hélice α que pode evoluir para formas mais compactas dependendo do ambiente onde se encontra.

Como cerca de 25% da superfície dessas moléculas tem um forte caráter hidrofóbico, é comum observar bobinas semi-estáveis ​​que levam a conformações β-dobradas, que desempenham um papel fundamental nos estados de agregação desses peptídeos.

Toxicidade

Os efeitos neurotóxicos dessas proteínas estão associados a formas solúveis e agregados insolúveis. A oligomerização ocorre intracelularmente e os conglomerados maiores são os elementos mais importantes na formação de placas senis e emaranhados neurofibrilares, marcadores importantes de neuropatologias como a doença de Alzheimer.

Mutações nos genes da APP, bem como nos genes que codificam as secretases envolvidas em seu processamento, podem causar deposições massivas do peptídeo AB que dão origem a diferentes amiloidopatias, incluindo a amiloidopatia holandesa.

Tem sido destacado o papel do ABP na liberação de mediadores da resposta inflamatória e radicais livres que apresentam efeitos deletérios no sistema nervoso central por desencadear cascatas de morte celular. Também causa supercrescimento neuronal, induz estresse oxidativo e promove a ativação das células gliais.

Algumas formas do peptídeo AB causam a formação de ácido nítrico e o influxo excessivo de íons cálcio nas células, aumentando a expressão dos receptores de rianodina nos neurônios, levando à morte celular.

Seu acúmulo nos vasos sangüíneos cerebrais é conhecido como angiopatia cerebroamilóide e é caracterizado por causar vasoconstrição e perda do tônus ​​vascular.

Assim, em altas concentrações, além de sua neurotoxicidade, o acúmulo de ABP enfraquece o fluxo sanguíneo da estrutura cerebral e acelera o mau funcionamento neuronal.

Como a proteína precursora ABP é codificada no cromossomo 21, os pacientes com síndrome de Down (que apresentam uma trissomia desse cromossomo), se atingirem a velhice, estão mais sujeitos a doenças relacionadas ao peptídeo AB.

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