Ciclo da uréia: etapas, enzimas, função, regulação - Ciência - 2023

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o ciclo da ureia, também conhecido como ciclo da ornitina, é um processo metabólico por meio do qual o amônio (NH4 +), produzido durante o catabolismo dos aminoácidos, é transformado em um produto de excreção e eliminado do corpo na urina na forma de ureia .

O ser humano, assim como muitos outros animais terrestres, usa parte de sua energia disponível para catabolizar aminoácidos, ou seja, quebrá-los em “partes” menores e obter delas mais energia ou moléculas para a “construção” de novos. compostos utilizáveis por suas células.

Geralmente, os principais substratos para essa finalidade vêm da reciclagem de proteínas celulares que se degradam, da degradação intestinal de proteínas ingeridas com alimentos e do metabolismo de proteínas corporais, produto do jejum ou de alguma condição patológica.

A primeira etapa na degradação de um aminoácido consiste na "separação" de seus grupos amino do resto do esqueleto de carbono e, em muitos casos, esses grupos amino são transferidos para uma molécula de α-cetoglutarato para formar glutamato por meio de uma reação de transaminação.

Em mamíferos, o glutamato é transportado para a mitocôndria das células do fígado, onde uma enzima chamada glutamato desidrogenase libera grupos amino de reações de transaminação anteriores na forma de íons amônio (NH4 +).

Em alguns tecidos, o glutamato não é formado, mas os grupos amino são transportados como o grupo amida da glutamina ou como o grupo amino da alanina, cujos produtos de "desaminação" servem a vários fins energéticos.

Os íons de amônio podem ser usados para a síntese de novos aminoácidos ou outros compostos nitrogenados ou podem ser excretados do corpo de diferentes maneiras.

De acordo com a forma como devem eliminar os grupos amino mencionados, os animais podem ser classificados como:

– Ammoniotelic: aqueles que os excretam diretamente como amônia (geralmente espécies aquáticas)

– Ureotélico: aqueles que os excretam como ureia (muitos animais terrestres)

– Uricotélicos: aqueles que os excretam na forma de ácido úrico (pássaros e répteis)

O ciclo da uréia, então, é aquele realizado pelas células do fígado dos animais ureotélicos, por meio do qual a amônia é convertida em uréia dentro da mitocôndria.

Enzimas envolvidas no ciclo da ureia

As enzimas que participam da "fixação" de amônio na uréia são as seguintes:

– Carbamoil fosfato sintetase I, que participa da síntese de carbamoil fosfato a partir de bicarbonato e íons amônio.

– Ornitina transcarbamilase, que catalisa a transferência do grupo carbamoil de fosfato de carbamoil para ornitina, formando citrulina.

– Argininosuccinato sintetase, que catalisa a condensação da citrulina com uma molécula de aspartato, formando argininosuccinato

– Argininosuccinato liase ou argininosuccinase, essencial para o "corte" de argininosuccinato em arginina e fumarato.

– Arginase, capaz de converter arginina em ureia e ornitina.

Estágios do ciclo da ureia

O ciclo da ureia, descoberto por Hans Krebs e Kurt Henseleit em 1932, ocorre nas células hepáticas, uma vez que o fígado é o órgão para o qual são "canalizados" todos os íons amônio produzidos nos diferentes tecidos do corpo.

Depois que a ureia é produzida a partir da amônia, ela é transportada pela corrente sanguínea até os rins, onde é expelida junto com a urina como resíduo.

O ciclo consiste em 5 etapas enzimáticas, duas das quais ocorrem na mitocôndria das células do fígado e 3 que terminam no citosol.

Primeiro estágio: etapa de preparação

A primeira coisa que deve ocorrer para que o ciclo da ureia comece é o transporte dos íons amônio para o fígado e para a matriz mitocondrial dos hepatócitos.

Os íons de amônio podem ser derivados de moléculas “transportadoras”, como o glutamato, podem vir da oxidação intestinal de aminoácidos (mediada por bactérias intestinais) ou da degradação muscular de algumas proteínas do corpo.

No entanto, seja qual for a sua fonte, os íons de amônio que são produzidos nas mitocôndrias dos hepatócitos são rapidamente convertidos em carbamoil fosfato em uma reação dependente de ATP, por conjugação com os íons de bicarbonato (HCO3-) produzidos durante a respiração mitocondrial.

Esta reação (reação de iniciação ou ativação) é catalisada pela enzima carbamoil fosfato sintetase I e requer o consumo de 2 moléculas de ATP, como segue:

Íons amônio (NH4 +) + íons bicarbonato (HCO3-) + 2ATP → fosfato de carbamoil + 2ADP + Pi

Segunda etapa: introdução do primeiro átomo de nitrogênio

Fosfato de carbamoil funciona como um doador de grupo carbamoil ativado e participa da segunda reação do ciclo da ureia, que consiste na "doação" ou "entrega" de seu grupo carbamoil para ornitina (C5H12N2O2), produzindo assim um novo composto chamado citrulina (C6H13N3O3).

(1) Ornitina + Fosfato de Carbamoil → Citrulina + Pi

Essa reação é catalisada pela enzima ornitina transcarbamilase, uma molécula de fosfato inorgânico é liberada e o produto resultante, a citrulina, é "enviado" da matriz mitocondrial para o citosol.

A citrulina é freqüentemente referida em textos científicos como carbamoil-ornitina, para enfatizar o fato de que a ornitina (um tipo de aminoácido dibásico) é a molécula em cuja estrutura básica são transportados os átomos de nitrogênio que são eliminados. do ciclo da ureia.

Terceiro estágio: introdução do segundo átomo de nitrogênio

Um segundo átomo de nitrogênio entra no ciclo da ureia a partir do aspartato, que é gerado na mitocôndria por transaminação e é transportado para o espaço citoplasmático. A reação ocorre graças à condensação entre o grupo amino do aspartato e o grupo carbonila da citrulina.

Nesta etapa, o argininossuccinato é formado no citosol, e a reação é catalisada pela enzima argininossuccinato sintetase. Nesse processo, outra molécula de ATP é utilizada e ocorre por meio de um intermediário conhecido como citrulil-AMP.

(2a) Citrulina + ATP → Citrulil-AMP + PPi (pirofosfato)

(2b) Citrulil-AMP + Aspartato → Argininosuccinato + AMP

(3) Argininosuccinato → Fumarato + Arginina

Em alguns textos, essas etapas de reação são conhecidas como 2a e 2b, e a terceira reação é na verdade a reação reversível através da qual o argininosuccinato é cortado para liberar arginina e fumarato livres, graças à ação da enzima argininossuccinato. , também conhecido como argininosuccinato liase.

O fumarato pode entrar na mitocôndria e fazer parte do ciclo de Krebs, enquanto a arginina continua no ciclo da uréia.

Quarta etapa: produção de ureia

A arginina produzida no citosol, como acabamos de discutir, serve como substrato para a enzima que catalisa a última reação do ciclo da ureia: a arginase. Essa enzima é responsável por “cortar” a arginina e, assim, produzir uréia e ornitina.

– Destinos de ambos os produtos

A ornitina "regenerada" é transportada do citosol para a mitocôndria, onde pode participar novamente de mais uma rodada do ciclo.

A ureia, por outro lado, é transportada para os rins pela corrente sanguínea e é eliminada com a urina.

Função

O ciclo da ureia permite a remoção efetiva dos íons amônio, cujo acúmulo é potencialmente tóxico para as células de praticamente todos os animais terrestres.

No entanto, a quantidade de átomos de nitrogênio que são eliminados por meio dessa via metabólica depende de diferentes condições:

- Uma dieta rica em proteínas, por exemplo, envolve o consumo de aminoácidos como combustível energético, o que leva a uma maior produção de uréia a partir do excesso de grupos amino.

- O jejum prolongado, que mais cedo ou mais tarde ativa a quebra das proteínas musculares para obtenção de energia, também resulta em maior produção de ureia, pois é gerado um excesso de íons amônio que deve ser descartado.

Regulamento

As diferentes variações na atividade do ciclo da ureia podem ser devidas à regulação das taxas de síntese das quatro enzimas do ciclo e da carbamoil fosfato sintetase I nos hepatócitos, que atua na reação de ativação inicial.

Em animais que jejuam por longos períodos, ou que possuem dietas ricas em proteínas, as 5 enzimas envolvidas na rota são sintetizadas em taxas relativamente altas, se comparadas a animais que possuem dietas variadas e que ingerem carboidratos e gorduras.

Apesar do exposto, essas enzimas também são reguladas alostericamente, por exemplo, carbamoil fosfato sintetase I é alostericamente ativada por N-acetilglutamato, que é produzido a partir de acetil-CoA e glutamato pela enzima N-acetilglutamato sintase, cuja atividade é meramente regulatório.

Os níveis de síntese desta última enzima dependem da quantidade de acetil-CoA, glutamato e arginina (seu ativador), portanto, essas moléculas participam indiretamente da ativação da primeira etapa do ciclo da ureia.

Desordens do ciclo da uréia

Numerosos distúrbios ou distúrbios têm sido descritos no ciclo da ureia, que têm a ver com defeitos genéticos relacionados às enzimas que catalisam as diferentes etapas de reação e que são responsáveis pelo desenvolvimento de condições conhecidas coletivamente como hiperamonemias.

Pacientes com esses distúrbios abrangem uma ampla faixa etária, no entanto, alguns desenvolvem sintomas no período neonatal, durante a infância e na puberdade.

O diagnóstico clínico dessas patologias é feito principalmente pela medição da concentração de amônia no plasma sanguíneo e seu acúmulo geralmente implica no desenvolvimento de encefalopatias, algumas das quais podem ser letais ou produzir sequelas neurológicas devastadoras.

O distúrbio mais comum é a deficiência da enzima ornitina transcarbamilase, que possui um padrão hereditário ligado ao cromossomo X, enquanto as doenças relacionadas a outras enzimas são doenças autossômicas recessivas, sendo a menos comum a deficiência da enzima arginase.

Distúrbios no período neonatal

Bebês com deficiências nas primeiras 4 enzimas nascem como bebês "normais", mas em poucos dias desenvolvem os sintomas de encefalopatia causada pelo excesso de concentração de amônio. Os sintomas são letargia, fome e, finalmente, coma.

Quando a encefalopatia não é tratada, pode ocorrer edema, o que pode acabar com a necessidade de respiradores artificiais.

Desordens tardias

Pode ser o caso de pacientes que apresentam deficiências parciais nas enzimas do ciclo da ureia, podendo os sintomas aparecer na infância, puberdade ou idade adulta.

Entre os sintomas mais comuns estão "coma inexplicável" e encefalopatias cuja origem é confirmada pela quantificação de amônia no sangue.

Referências

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