Globosídeos: estrutura, biossíntese, funções e patologias - Ciência - 2023

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o globosídeos São um tipo de esfingolipídios pertencentes à família heterogênea dos glicoesfingolipídios e são caracterizados por possuírem em suas estruturas um grupo polar composto por glicanos de estrutura complexa ligados a um esqueleto de ceramida por uma ligação B-glicosídica.

Eles são classificados dentro da série "globo" de glicoesfingolipídeos pela presença de uma estrutura central da forma geral Galα4Galβ4GlcβCer, e sua nomenclatura é geralmente baseada no número e tipo de resíduos de açúcar nas cabeças polares.

Ao contrário de outros esfingolipídeos, os globosídeos são constituintes normais das membranas celulares de órgãos sistêmicos não nervosos de muitos mamíferos. Por exemplo, os rins, intestino, pulmões, glândulas supra-renais e eritrócitos.

Como todos os lipídios da membrana, os globosídeos têm funções estruturais importantes na formação e ordenamento das bicamadas lipídicas.

Porém, e ao contrário de seus equivalentes ácidos ou fosforilados, a função dos globosídeos não está tanto relacionada à produção de moléculas sinalizadoras, mas sim à sua participação como parte dos glicoconjugados na membrana plasmática.

Estrutura

Eles compartilham algumas semelhanças estruturais e funcionais com os outros membros do grupo dos glicoesfingolipídeos: cerebrosídeos, gangliosídeos e sulfatídeos; incluindo a composição do esqueleto principal e os subprodutos de seu metabolismo.

No entanto, os globosídeos diferem dos glicoesfingolipídeos ácidos (como os gangliosídeos) no que diz respeito à carga de seus grupos polares de carboidratos, pois são eletricamente neutros em pH fisiológico, o que parece ter fortes implicações em suas funções como parte da matriz extracelular.

Esses grupos de cabeça polares normalmente têm mais de duas moléculas de açúcar, entre as quais são comumente D-glicose, D-galactose e N-acetil-D-galactosamina e, em menor extensão, fucose e N-acetilglucosamina.

Tal como acontece com outros esfingolipídeos, os globosídeos podem ser moléculas muito diversas, seja levando em consideração as múltiplas combinações de ácidos graxos ligados ao esqueleto da esfingosina ou as possíveis variações das cadeias de oligossacarídeos da porção hidrofílica.

Biossíntese

A via começa com a síntese de ceramida no retículo endoplasmático (RE). O esqueleto da esfingosina é primeiro formado pela condensação de uma L-serina e uma palmitoil-CoA.

A ceramida é subsequentemente gerada pela ação das enzimas ceramida sintase, que condensam outra molécula de ácido graxo-CoA com a espinha dorsal da esfingosina no carbono na posição 2.

Ainda no ER, as ceramidas produzidas podem ser modificadas pela adição de um resíduo de galactose para formar galacto ceramidas (GalCer), ou então podem ser transportadas para o complexo de Golgi pela ação de proteínas de transferência de ceramida (CERT ) ou por meio de transporte vesicular.

No complexo de Golgi, as ceramidas podem ser glicosiladas para produzir gluco ceramidas (GlcCer).

Adicionando complexidade

O GlcCer é produzido na face citosólica do Golgi inicial. Ele pode então ser transportado para o lado luminal do complexo e subsequentemente glicosilado por enzimas glicosidase específicas que geram glicosfingolipídios mais complexos.

Os precursores comuns de todos os glicoesfingolipídeos são sintetizados no complexo de Golgi pela ação das glicosiltransferases de GalCer ou GlcCer.

Essas enzimas transferem carboidratos específicos dos açúcares de nucleotídeos apropriados: UDP-glicose, UDP-galactose, CMP-ácido siálico, etc.

Quando o GlcCer passa pelo sistema de tráfego vesicular de Golgi, ele é galactosilado para produzir lactosilceramida (LacCer). LacCer é o ponto de ramificação a partir do qual os precursores dos outros glicoesfingolipídios são sintetizados, ou seja, a molécula à qual mais resíduos de açúcar polares neutros são posteriormente adicionados. Estas reações são catalisadas por globosídeo sintases específicas.

Localização

Esses lipídios são encontrados principalmente em tecidos humanos. Como muitos glicoesfingolipídeos, os globosídeos são enriquecidos na superfície externa da membrana plasmática de muitas células.

Eles são particularmente importantes em eritrócitos humanos, onde representam o principal tipo de glicolipídeo na superfície celular.

Além disso, como observado acima, eles fazem parte do conjunto de glicoconjugados das membranas plasmáticas de muitos órgãos não nervosos, principalmente os rins.

Características

As funções dos globosídeos não foram totalmente elucidadas até o momento, mas sabe-se que algumas espécies aumentam a proliferação e a motilidade celular, em contraste com a inibição desses eventos causados por alguns gangliosídeos.

Um globosídeo tetra glicosilado, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), funciona no reconhecimento sensível ao local de distúrbios estruturais de eritrócitos durante processos de adesão celular.

Estudos recentes determinaram o envolvimento de Gb4 na ativação de proteínas ERK em linhagens celulares de carcinoma, o que pode significar sua participação na iniciação tumoral. Essas proteínas pertencem à cascata de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), que consiste nos elementos Raf, MEK e ERK.

Tem sido relatada sua participação como receptores para algumas toxinas bacterianas da família Shiga, especificamente o globosídeo Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), também conhecido como CD77, expresso em células B imaturas; também como receptores para o fator de adesão do HIV (gp120) e parecem ter implicações em certos tipos de câncer e outras doenças.

Patologias relacionadas

Existem vários tipos de lipidose em humanos. Os globosídeos e suas vias metabólicas estão relacionados a duas doenças em particular: doença de Fabry e doença de Sandhoff.

Doença de Fabry

Refere-se a um distúrbio hereditário sistêmico ligado ao sexo, observado pela primeira vez em pacientes com várias manchas roxas na região umbilical. Afeta órgãos como os rins, o coração, os olhos, as extremidades, parte dos sistemas gastrointestinal e nervoso.

É o produto de um defeito metabólico na enzima ceramida trihexosidase, responsável pela hidrólise da trihexosiceramida, um intermediário no catabolismo dos globosídeos e gangliosídeos, que causa acúmulo desses glicolipídeos nos tecidos.

Doença de Sandhoff

Essa patologia foi inicialmente descrita como uma variante da doença de Tay-Sachs, relacionada ao metabolismo dos gangliosídeos, mas também apresenta acúmulo de globosídeos nas vísceras. É uma doença hereditária com padrões autossômicos recessivos que destrói progressivamente os neurônios e a medula espinhal.

Tem a ver com a ausência das formas A e B da enzima β-N-acetil hexosaminidase devido a mutações no gene HEXB. Essas enzimas são responsáveis por uma das etapas de degradação de alguns glicoesfingolipídeos.

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