Distrofina: características, estrutura e funções - Ciência - 2023

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o distrofina é uma proteína em bastonete ou em forma de bastonete associada à membrana das células musculares esqueléticas, lisas e cardíacas, também presente nas células nervosas e em outros órgãos do corpo humano.

Tem funções semelhantes a outras proteínas do citoesqueleto e acredita-se que atue principalmente na estabilidade da membrana da fibra muscular e na ligação da membrana basal extracelular com o citoesqueleto intracelular.

É codificado no cromossomo X, em um dos maiores genes descritos para humanos, algumas das quais mutações estão envolvidas em patologias ligadas aos cromossomos sexuais, como a distrofia muscular de Duchenne (DMD).

Esta patologia é a segunda doença hereditária mais comum no mundo. Afeta um em cada 3.500 homens e torna-se evidente entre 3 e 5 anos como perda muscular acelerada que pode reduzir a expectativa de vida para não mais de 20 anos.

O gene da distrofina foi isolado pela primeira vez em 1986 e foi caracterizado por clonagem posicional, o que representou um grande avanço para a genética molecular da época.

Caracteristicas

A distrofina é uma proteína altamente diversa que está associada à membrana plasmática das células musculares (sarcolema) e de outras células em diferentes sistemas do corpo.

Sua diversidade se deve aos processos que estão relacionados à regulação da expressão do gene que o codifica, que é um dos maiores genes descritos para o ser humano. Isso porque possui mais de 2,5 milhões de pares de bases, que representam cerca de 0,1% do genoma.

Este gene é predominantemente expresso nas células do músculo esquelético e cardíaco e também no cérebro, embora em uma extensão muito menor. É composto por aproximadamente 99% de íntrons, e a região codificadora é representada por apenas 86 exons.

São reconhecidas três diferentes isoformas dessa proteína, provenientes da tradução de mensageiros transcritos de três diferentes promotores: um que só é encontrado em neurônios corticais e hipocampais, outro em células de Purkinje (também no cérebro) e o último em células musculares (esqueléticas e cardíacas).

Estrutura

Uma vez que o gene da distrofina pode ser "lido" a partir de diferentes promotores internos, existem diferentes isoformas dessa proteína que são, obviamente, de tamanhos diferentes. Com base nisso, a estrutura das isoformas "completa" e "curta" é descrita abaixo.

Isoformas "inteiras" ou "completas"

As isoformas "completas" da distrofina são proteínas em forma de bastonete que possuem quatro domínios essenciais (N-terminal, domínio central, domínio rico em cisteína e domínio C-terminal) que, juntas, pesam pouco mais de 420 kDa e são aproximadamente 3.685 resíduos de aminoácidos.

O domínio N-terminal é semelhante à α-actinina (uma proteína de ligação à actina) e pode estar entre 232 e 240 aminoácidos, dependendo da isoforma. O domínio do núcleo ou bastonete é composto por 25 repetições helicoidais triplas do tipo espectrina e tem cerca de 3.000 resíduos de aminoácidos.

A região C-terminal do domínio central, que é composta por um domínio rico em repetições de cisteína, tem cerca de 280 resíduos e é muito semelhante ao motivo de ligação de cálcio presente em proteínas como calmodulina, α-actinina e β. -espectrina. O domínio C-terminal da proteína é composto por 420 aminoácidos.

Isoformas "curtas"

Como o gene da distrofina tem pelo menos quatro promotores internos, pode haver proteínas com comprimentos diferentes, que diferem entre si devido à ausência de algum de seus domínios.

Cada um dos promotores internos tem um primeiro exon único que se separa nos exons 30, 45, 56 e 63, gerando produtos de 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) e 71 kDa (Dp71 ), que se expressam em diferentes regiões do corpo.

O Dp260 é expresso na retina e coexiste com o cérebro "cheio" e as formas musculares. O Dp140 é encontrado no cérebro, retina e rins, enquanto o Dp116 é encontrado apenas nos nervos periféricos de adultos e o Dp71 é encontrado na maioria dos tecidos não musculares.

Características

Segundo diversos autores, a distrofina tem várias funções que não implicam apenas em sua participação como proteína do citoesqueleto.

Estabilidade da membrana

A principal função da distrofina, como molécula associada à membrana das células nervosas e musculares, é interagir com pelo menos seis proteínas integrais diferentes da membrana, com as quais se liga para formar complexos distrofina-glicoproteína.

A formação desse complexo gera uma "ponte" através da membrana das células musculares ou sarcolema e conecta de forma "flexível" a lâmina basal da matriz extracelular com o citoesqueleto interno.

O complexo distrofina-glicoproteína atua na estabilização da membrana e na proteção das fibras musculares contra a necrose ou danos causados pela contração induzida por longos períodos de tempo, o que tem sido demonstrado pela genética reversa.

Essa "estabilização" costuma ser vista como análoga ao que uma proteína semelhante, conhecida como espectrina, fornece células como os glóbulos vermelhos que circulam no sangue quando passam por capilares estreitos.

Transdução de sinal

A distrofina, ou melhor, o complexo proteico que ela forma com as glicoproteínas da membrana, não tem apenas funções estruturais, mas também tem sido apontado que pode ter algumas funções na sinalização e comunicação celular.

Sua localização sugere que pode participar da transmissão da tensão dos filamentos de actina dos sarcômeros das fibras musculares, através da membrana plasmática, até a matriz extracelular, uma vez que esta está fisicamente associada a esses filamentos e ao espaço extracelular.

Evidências de outras funções na transdução de sinal surgiram de alguns estudos realizados com mutantes do gene da distrofina, nos quais são observados defeitos nas cascatas de sinalização relacionados à morte celular programada ou defesa celular.

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