Tetrodotoxina: estrutura, características, usos, efeitos - Ciência - 2023

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o tetrodotoxina (TTX) é uma aminoperidroquinazolina venenosa, encontrada no fígado e ovários de peixes da ordem tetraodontiformes; incluindo o baiacu. Também está na salamandra, flatworms (flatworms), caranguejos, polvos de anéis azuis e um grande número de bactérias.

Entre as espécies bacterianas em que a tetrodotoxina (abreviada como TTX) é encontrada, estão: Vibrio algynolyticus, Pseudoalteromonas tetraodonis, bem como em outras bactérias do gênero Vibrio e Pseudomonas. A partir daqui, pode-se intuir que sua origem é bacteriana.

No entanto, a presença de glândulas exócrinas para secreção de TTX em baiacu, bem como seu armazenamento em glândulas salivares de polvo de anéis azuis, mostrou que certos animais também podem ter a capacidade de sintetizá-lo.

TTX exerce sua ação no corpo bloqueando os canais de sódio dos axônios neuronais e células esqueléticas e musculares lisas; exceto para células do músculo cardíaco, que possuem “portões” resistentes ao TTX.

A principal causa da morte súbita do homem mediada por TTX é sua ação paralisante sobre o diafragma e os músculos intercostais; músculos necessários para respirar. Portanto, a morte ocorre em poucas horas, após a ingestão de TTX.

A dose oral letal média (LD50) de tetrodotoxina para camundongos é de 334 µg / kg de peso corporal. Enquanto isso, o LD50 para o cianeto de potássio é de 8,5 mg / kg. Isso significa que o TTX é um veneno cerca de 25 vezes mais poderoso do que o cianeto de potássio.

Estrutura da tetrodotoxina

A imagem superior mostra a estrutura molecular da tetrodotoxina com um modelo de esferas e bastonetes.As esferas vermelhas correspondem aos átomos de oxigênio, as esferas azuis aos átomos de nitrogênio e as esferas brancas e pretas aos hidrogênios e carbonos, respectivamente.

Se você parar por um momento nos átomos de O, verá que seis deles são encontrados como grupos hidroxila, OH; portanto, existem seis grupos OH na periferia da molécula. Enquanto isso, os dois átomos restantes são como pontes de oxigênio dentro de unidades cíclicas condensadas.

Por outro lado, existem apenas três átomos de nitrogênio, mas pertencem a um grupo único: o guanidino. Este grupo pode carregar uma carga positiva se C = NH ganhar um íon hidrogênio, transformando-se em C = NH₂⁺; portanto, estaria localizado na parte inferior da molécula. Considerando que no topo, o -OH acima pode ser desprotonado e ser como -O^–.

Assim, a tetrodotoxina pode apresentar duas cargas iônicas ao mesmo tempo em diferentes regiões de sua estrutura; que, embora possa parecer complicado, é simplificado considerando-se uma gaiola.

Gaiola e pontes de hidrogênio

A tetrodotoxina pode então ser visualizada como uma gaiola, uma vez que seus ciclos fundidos representam uma estrutura compacta. Acima foi dito que possui seis grupos OH em sua periferia (se não tiver carga negativa), além de três grupos NH pertencentes ao grupo guanidino (se não tiver carga positiva).

No total, então, a molécula é capaz de doar até nove ligações de hidrogênio; e igualmente, pode aceitar o mesmo número de pontes, e mais duas por causa dos átomos de oxigênio internos em seus ciclos. Portanto, a referida gaiola é bastante ativa em termos de interações intermoleculares; Ele não pode "andar" sem ser notado.

Isso significa que basta que haja nitrogênio ou superfície oxigenada para a tetrodotoxina ancorar devido às fortes interações. Na verdade, esta é a razão pela qual bloqueia os canais de sódio, comportando-se como uma rolha que impede a passagem dos iões Na.⁺ dentro das células.

Caracteristicas

Algumas características ou propriedades da tetrodotoxina são mencionadas abaixo:

-Sua fórmula molecular C₁₁H₁₇N₃OU₈ e um peso molecular de 319,27 g / mol.

-TTX pode ser preparado a partir dos ovários do baiacu. Após a homogeneização, as proteínas são precipitadas e o sobrenadante é submetido a cromatografia em carvão ativado; obtenção de 8-9 g de TTX puro por 1.000 g de ovas de peixe.

-O TTX desidratado é um pó branco, solúvel em água e ácido acético diluído; mas praticamente insolúvel em solventes orgânicos.

-É termoestável, exceto em ambiente alcalino. Também é instável quando aquecido a 100ºC em ambiente ácido.

-Quando aquecido a 220 ºC escurece sem se decompor.

-TTX é destruído por ácidos e álcalis fortes.

-Tem uma constante de dissociação, pKa = 8,76 em água e pKa = 9,4 em álcool a 50%.

-É uma base monoacídica, estável entre pH 3 - 8,5.

A toxicidade -TTX é eliminada pela ação do hidróxido de sódio a 2% por 90 minutos.

-TTX densidade de 1,3768 g / cm foi estimada³. Da mesma forma, um ponto de ebulição de 458,31 ºC foi estimado.

Mecanismo de ação

Bloco do canal de sódio

TTX bloqueia canais Na⁺, impedindo a propagação de potenciais de ação ou impulsos nervosos em células excitáveis.

Ao prevenir a propagação dos potenciais de ação, o TTX leva à paralisia das células musculares levando à morte dos animais em um curto espaço de tempo.

Canais Na⁺, como outros canais iônicos, são proteínas que atravessam a membrana plasmática. Eles são dependentes de voltagem; isto é, eles são capazes de responder a uma variação adequada do potencial de membrana com sua abertura.

TTX é uma molécula de aproximadamente 8 Å de diâmetro, que é colocada na parte externa do canal de Na⁺; exatamente na boca que dá acesso ao canal, impedindo a entrada de Na⁺ através dele. Considera-se que uma única molécula de TTX é suficiente para bloquear um canal de Na⁺.

Paralisia

TTX bloqueando a entrada de Na⁺ impede a formação do potencial de ação na célula neuronal, bem como sua propagação ao longo do axônio. Da mesma forma, evita-se a formação de potenciais de ação nas células musculares, requisito para sua contração.

Portanto, como as células musculares não se contraem, ocorre sua paralisia. No caso do músculo diafragma e dos músculos intercostais, sua paralisia bloqueia a respiração, causando a morte em poucas horas.

Formulários

O TTX em baixa dosagem tem ação analgésica em pacientes com dor intensa não aliviada por tratamentos convencionais. Foram tratados 24 pacientes com câncer terminal, submetidos a 31 ciclos de tratamento com doses de TTX entre 15 e 90 µg / dia.

Como resultado, uma redução clinicamente significativa na intensidade da dor foi observada em 17 dos 31 ciclos. O alívio da dor persistiu por duas ou mais semanas. TTX efetivamente aliviou a dor severa e refratária para a maioria dos pacientes com câncer.

Além disso, a empresa Wex Pharmaceuticals estuda o uso de tetrodotoxina para o tratamento da dor em pacientes com câncer avançado. E também em usuários de ópio, para reduzir a dose consumida da droga.

Efeitos no corpo

Parestesia

Uma dose baixa de TTX produz parestesia, que é um formigamento e dormência ao redor da boca e dos dedos das mãos e dos pés. Esses sintomas também fazem parte dos sintomas gerais de envenenamento por TTX.

Sintomas

Existem contrações do músculo esquelético como um todo, manifestadas por uma dificuldade em articular palavras e engolir. As pupilas das pessoas envenenadas estão fixas e dilatadas. O mais dramático é que as pessoas estão completamente paralisadas, mas conscientes.

Os sinais e sintomas cardiovasculares são caracterizados por dor no peito, hipotensão e arritmia cardíaca. O distúrbio respiratório se manifesta por falta de ar e cianose; ou seja, a cor azulada da pele e da cavidade oral.

Náuseas, vômitos e diarreia são comuns no sistema gastrointestinal.

Morte

A taxa de mortalidade de pessoas que ingeriram TTX e não foram tratadas é superior a 50%. A morte ocorre dentro de 4 a 6 horas após o envenenamento.

Em alguns casos, a morte pode ocorrer em apenas 20 minutos. TTX pode matar uma pessoa com uma dose tão baixa quanto 1 a 4 mg.

O fugus: um prato mortal

No passado, a maioria dos envenenamentos por TTX eram causados pela ingestão de fugas. Fugus é um prato considerado uma iguaria da comida japonesa e que é preparado com baiacu; que apresenta sua maior concentração de TTX no fígado e nas gônadas.

Atualmente, controles foram estabelecidos para reduzir o risco de intoxicação por esta causa. As pessoas que processam o baiacu e preparam o fugus necessitam de uma formação de vários anos para obterem a perícia que lhes permite preparar o prato.

Referências

Lago, J., Rodríguez, L. P., Blanco, L., Vieites, J. M., & Cabado, A. G. (2015). Tetrodotoxina, uma Neurotoxina Marinha Extremamente Potente: Distribuição, Toxicidade, Origem e Usos Terapêuticos. Drogas marinhas, 13 (10), 6384-6406. doi: 10.3390 / md13106384
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