Doenças mitocondriais: sintomas, causas, tratamentos - Ciência - 2023

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As doenças mitocondriais eles são um grupo muito heterogêneo de doenças que surgem como resultado da disfunção da cadeia respiratória mitocondrial. Eles são o resultado de mutações espontâneas ou hereditárias, seja no DNA mitocondrial ou no DNA nuclear.

Essas mutações levam a funções alteradas de proteínas ou moléculas de RNA (ácido ribonucléico) que normalmente residem na mitocôndria. A cadeia respiratória mitocondrial é composta por cinco complexos (I, II, III, IV e V) e duas moléculas que atuam como um elo; coenzima Q e citocromo c.

A ampla gama de alterações no metabolismo oxidativo mitocondrial condiciona condições heterogêneas incluídas sob o nome de doenças mitocondriais. Mas, para entender melhor em que consistem esses distúrbios, devemos saber o que são as mitocôndrias.

Relação mitocondrial-doença mitocondrial

As mitocôndrias são organelas citoplasmáticas envolvidas na fosforilação oxidativa. Eles são responsáveis por criar mais de 90% da energia necessária ao corpo para sustentar a vida e o crescimento.

Quando as mitocôndrias falham, cada vez menos energia é gerada dentro da célula, causando danos e até morte celular. Se esse processo se repete por todo o corpo, todos os sistemas começam a falhar e a vida da pessoa que sofre disso pode ser seriamente comprometida.

A doença afeta principalmente crianças, mas o aparecimento da doença em adultos está se tornando cada vez mais comum.

Cada célula humana é conhecida por conter milhares de cópias de DNA mitocondrial. Ao nascer, geralmente são todos idênticos, o que é chamado de homoplasmia. Em contraste, os indivíduos com distúrbios mitocondriais podem abrigar uma mistura de DNA mitocondrial mutado e de tipo selvagem dentro de cada célula, que é chamada de heteroplasmia.

Enquanto alguns distúrbios mitocondriais afetam apenas um único órgão, muitos outros distúrbios mitocondriais envolvem vários sistemas de órgãos e frequentemente têm características neurológicas e miopáticas. Os distúrbios mitocondriais podem ocorrer em qualquer idade.

Prevalência

Em termos de prevalência, os distúrbios mitocondriais são mais comuns do que se acreditava, a ponto de ser um dos distúrbios metabólicos hereditários mais comuns.

Com base nos dados disponíveis, uma estimativa conservadora da prevalência de doenças mitocondriais é de 11,5 por 100.000 habitantes.

Doenças mitocondriais mais comuns

Como as mitocôndrias desempenham tantas funções diferentes em diferentes tecidos, existem literalmente centenas de doenças mitocondriais. Cada distúrbio produz um espectro de sintomas e sinais que podem ser confusos para pacientes e médicos nos estágios iniciais do diagnóstico.

Devido à complexa interação entre as centenas de genes e células que devem cooperar para manter nossa maquinaria metabólica funcionando sem problemas, é uma marca registrada das doenças mitocondriais que mutações idênticas no DNA mitocondrial podem produzir doenças não idênticas.

Assim, algumas das síndromes e sinais mais frequentes de patologia mitocondrial são as seguintes:

Síndrome de Alpers-Huttenlocher: É caracterizada por hipotonia, convulsões e insuficiência hepática.
Síndrome de neuropatia atáxica: Caracterizado por epilepsia, disartria e / ou miopatia.
Oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO): Ela se apresenta com oftalmoplegia externa, ptose bilateral e miopatia proximal leve.
Síndrome de Kearns-Sayre (KSS): Oftalmoplegia externa progressiva começando antes dos 20 anos, retinopatia pigmentar, ataxia, miopatia, disfagia, diabetes mellitus, hipoparatireoidismo, demência.
Síndrome de Pearson: Anemia sideroblástica na infância, pancitopenia, insuficiência pancreática exócrina, defeitos tubulares renais.
Miopatia infantil e acidose láctica: Hipotonia no primeiro ano de vida, dificuldades alimentares e respiratórias. A forma fatal pode estar associada a cardiomiopatia e / ou síndrome de Toni-Fanconi-Debre.
Síndrome de Leigh: Sinais de início infantil de encefalopatia cerebelar e do tronco cerebral, história materna de doença neurológica ou síndrome de Leigh.
Síndrome de depleção de DNA mitocondrial (MDS): Início na infância e caracterizado por fraqueza muscular e / ou insuficiência hepática.
Fraqueza neurogênica com ataxia e rinite pigmentosa (NARP): Neuropatia periférica com início na infância ou na idade adulta, ataxia, retinopatia pigmentar.
Encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios de acidente vascular cerebral (síndrome MELAS): Episódios que simulam derrames antes dos 40 anos, convulsões e / ou demência e acidose láctica.
Miopatia epiléptica mioclônica com ataxia sensorial (MEMSA): Caracterizado por miopatia, convulsões e ataxia cerebelar.
Epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares (Merrf): Mioclonia, convulsões, ataxia cerebelar, miopatia, demência, atrofia óptica e espasticidade.
Encefalopatia Neurogastrointestinal Mitrocondrial (MNGIE): Início antes dos 20 anos, oftalmoplegia externa progressiva, ptose, fraqueza dos membros e problemas digestivos, entre outros.
Neuropatia óptica hereditária de Leber (Lhon): Deficiência visual indolor subaguda bilateral. Idade média de início aos 24 anos. Maior prevalência em mulheres do que em homens, com uma proporção de 4: 1. Caracterizado por distonia e síndromes de pré-excitação cardíaca.

Sintomas

Os sintomas das doenças mitocondriais são muito variados e dependem da localização do dano, entre outras coisas.

Alguns distúrbios mitocondriais afetam um único órgão, mas a maioria envolve vários sistemas. Portanto, os sintomas gerais mais comuns de doença mitocondrial incluem:

Defeito de crescimento
Retardo psicomotor
Ptose palpebral
Oftalmoplegia externa
Distúrbios oculares
Miopatia proximal
Intolerância ao exercício
Hipotonia central ou periférica
Cardiomiopatia
Surdez neurossensorial,
Atrofia óptica
Retinopatia pigmentar
Diabetes mellitus
Problemas gastrointestinais
Síndrome de má absorção
Distúrbios endócrinos
Distúrbios hematológicos

Os sintomas relacionados ao sistema nervoso central flutuam com frequência e incluem:

Encefalopatia
Convulsões
Demência
Enxaqueca
Episódios semelhantes a AVC
Ataxia
Espasticidade

Causas

Os distúrbios mitocondriais podem ser causados por defeitos no DNA nuclear ou no DNA mitocondrial. Os defeitos genéticos nucleares podem ser herdados de maneira autossômica dominante ou autossômica recessiva. Os defeitos do DNA mitocondrial são transmitidos por herança materna.

Deleções de DNA mitocondrial geralmente ocorrem de novo e, portanto, causam doença em apenas um membro da família.

O pai de um indivíduo afetado não corre risco para a variante patogênica do DNA mitocondrial, mas a mãe de um indivíduo afetado geralmente tem a variante patogênica mitocondrial e pode ou não ter sintomas.

Diagnóstico de doenças mitocondriais

Com mais de 1.000 genes nucleares que codificam proteínas mitocondriais, o diagnóstico molecular pode ser um desafio.

Por isso, o diagnóstico das doenças mitocondriais é baseado na suspeita clínica, sugerida pelos dados da anamnese, exame físico e resultados de exames complementares gerais. Posteriormente, testes específicos para disfunção mitocondrial são realizados.

Os exames geralmente necessários no processo de estudo da doença incluem:

Um exame de fundo de olho que permite ver dentro do globo ocular para diagnosticar doenças.
Eletroencefalografia (EEG).
Potenciais evocados auditivos, potenciais somatossensoriais e potenciais evocados visuais.
Eletromiograma (EMG).
O estudo eletroneurográfico, bem como os testes de neuroimagem, como a TC do cérebro e, especialmente, a ressonância magnética do cérebro (MRI), a ressonância magnética espectroscópica podem ser muito úteis.

Por exemplo, sinais hiperintensos bilaterais nos núcleos basais foram considerados típicos da síndrome de Leigh.

Lesões semelhantes a infarto nos hemisférios cerebrais posteriores estão presentes na síndrome MELAS, enquanto sinais difusamente anormais da substância branca cerebral são visualizados na síndrome de Kearn-Sayre.

Calcificações nos gânglios da base são comuns em MELAS e na síndrome de Kearn-Sayre.

Estudo metabólico inicial

Normalmente também é feito um estudo metabólico inicial e, em seguida, testes de confirmação diagnóstica, como estudos morfológicos e histoenzimáticos, microscopia eletrônica, estudo bioquímico e estudo genético para demonstrar alterações no DNA mitocondrial e futuramente também no DNA nuclear.

Estudo genético

Em relação ao estudo genético, verifica-se que em alguns indivíduos o quadro clínico é característico de uma doença mitocondrial específica e o diagnóstico pode ser confirmado pela identificação de uma variante patogênica do DNA mitocondrial.

Em vez disso, na maioria dos indivíduos, esse não é o caso, e uma abordagem mais estruturada é necessária, estudando tudo, desde história familiar, exames de sangue e / ou concentração de lactato no líquido cefalorraquidiano até estudos de neuroimagem, avaliação cardíaca, e testes genéticos moleculares.

Testes clínicos

Finalmente, em muitos indivíduos nos quais o teste genético molecular não fornece muitas informações ou não pode confirmar um diagnóstico, uma variedade de diferentes ensaios clínicos podem ser realizados, como uma biópsia muscular para função da cadeia respiratória.

Tratamento

Não existe um tratamento curativo específico para doenças mitocondriais. O tratamento da doença mitocondrial é amplamente de suporte, paliativo e pode incluir diagnóstico precoce e tratamento de diabetes mellitus, ritmo cardíaco, correção de ptose, substituição de lentes intraoculares para catarata e implante coclear para perda de audição neurosensorial.

Medidas gerais

As medidas gerais incluem:

Evitar estresse por calor (febre ou baixas temperaturas)
Evite exercícios físicos intensos. O exercício aeróbico, entretanto, pode melhorar a capacidade de energia muscular.
Evitar drogas que deprimem a cadeia respiratória mitocondrial (fenitoína, barbitúricos), bem como inibidores da síntese de proteínas mitocondriais (cloranfenicol, tetraciclinas) ou metabolismo da carnitina (ácido valpróico).

Medidas Farmacológicas

Entre as medidas farmacológicas se encontram:

Coenzima Q10 (ubiquinona): poderoso antioxidante que transfere elétrons dos complexos I e II para o citocromo C.
Idebenona: Semelhante a CoQ10. Ele atravessa a barreira hematoencefálica e tem poder antioxidante.
Vitaminas: como a riboflavina e o succinato de sódio. O tratamento com vitaminas K e C melhora a fosforilação oxidativa. Em algumas alterações da cadeia respiratória mitocondrial, observações isoladas de melhora clínica têm sido relatadas com a administração de tiamina, niacinamida e riboflavina, por atuarem como co-fatores na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. O ácido lipóico também pode ser eficaz, aumentando a síntese celular de ATP e facilitando a utilização e oxidação da glicose.
Corticosteroides e inibidores da monoamina oxidase: podem ser eficazes porque inibem a peroxidação e protegem as membranas.
L-carnitina: melhora a fraqueza muscular, cardiomiopatia e, ocasionalmente, encefalopatia.
L-triptofano: pode ocasionalmente melhorar a mioclonia e a ventilação em alguns pacientes com MERRF.
Dicloroacetato de sódio: Inibe a síntese hepática de glicose e estimula seu uso pelos tecidos periféricos, melhorando o metabolismo oxidativo cerebral. Deve ser usado em associação com a tiamina.

Previsão

As doenças mitocondriais normalmente constituem processos degenerativos, embora em certos casos possam ter um curso estacionário crônico, na forma de manifestações neurológicas recorrentes e até apresentar melhora espontânea até a recuperação, como ocorre na deficiência benigna de COX.

O prognóstico geralmente é melhor nas formas miopáticas puras do que nas encefalopáticas. A doença em crianças costuma ser mais agressiva do que em pessoas nas quais se manifesta na idade adulta.

O tratamento em geral não atinge mais do que uma desaceleração do processo natural, com algumas exceções entre as quais estão os processos primários de deficiência de CoQ10 ou carnitina.

Referências

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