Receptores muscarínicos: estrutura, tipos e suas funções, antagonistas - Ciência - 2023

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o receptores muscarínicos São moléculas que medeiam as ações da acetilcolina (ACh) e estão localizadas na membrana pós-sináptica das sinapses nas quais o referido neurotransmissor é liberado; seu nome vem de sua sensibilidade ao alcalóide muscarino produzido pelo fungo Amanita muscaria.

No sistema nervoso central, existem várias associações neuronais cujos axônios liberam acetilcolina. Alguns deles terminam no próprio cérebro, enquanto a maioria constitui as vias motoras do músculo esquelético ou as vias efetoras do sistema nervoso autônomo para as glândulas e os músculos cardíacos e lisos.

A acetilcolina liberada nas junções neuromusculares do músculo esquelético ativa os receptores colinérgicos denominados receptores nicotínicos, devido à sua sensibilidade ao alcalóide nicotina, que também se encontra nas sinapses ganglionares do sistema nervoso autônomo (SNA).

Os neurônios pós-ganglionares da divisão parassimpática desse sistema exercem suas funções liberando acetilcolina, que atua sobre os receptores colinérgicos muscarínicos localizados nas membranas das células efetoras, induzindo nelas modificações elétricas por alterações de permeabilidade em seus canais iônicos.

Estrutura

Os receptores muscarínicos pertencem à família dos receptores metabotrópicos, termo utilizado para designar aqueles receptores que não são propriamente canais iônicos, mas sim estruturas protéicas que, quando ativadas, desencadeiam processos metabólicos intracelulares que modificam a atividade dos verdadeiros canais.

O termo é utilizado para diferenciá-los dos receptores ionotrópicos, verdadeiros canais iônicos que se abrem ou fecham pela ação direta do neurotransmissor, como é o caso dos receptores nicotínicos já mencionados nas placas neuromusculares do músculo esquelético.

Dentre os receptores metabotrópicos, os receptores muscarínicos estão incluídos no grupo conhecido como receptores acoplados à proteína G, pois dependendo do tipo, sua ação é mediada por algumas variantes da referida proteína, como Gi, um inibidor da adenil ciclase, e Gq ou G11 que ativar a fosfolipase C (PLC).

Os receptores muscarínicos são proteínas de membrana integrais longas; Eles têm sete segmentos transmembranares compostos por hélices alfa, que cruzam sequencialmente a bicamada lipídica da membrana. No interior, no lado citoplasmático, associam-se à proteína G correspondente que transduz a interação ligante-receptor.

Tipos de receptores muscarínicos e suas funções

Foram identificados pelo menos 5 tipos de receptores muscarínicos, designados pela letra M seguida de um número, a saber: M1, M2, M3, M4 e M5.

Os receptores M1, M3 e M5 formam a família M1 e são caracterizados por sua associação com as proteínas Gq ou G11, enquanto os receptores M2 e M4 são da família M2 e estão associados à proteína Gi.

- receptores M1

Eles são encontrados principalmente no sistema nervoso central, nas glândulas exócrinas e nos gânglios do sistema nervoso autônomo. Eles são acoplados à proteína Gq, que ativa a enzima fosfolipase C, que converte fosfatidil inositol (PIP2) em trifosfato de inositol (IP3), que libera Ca ++ intracelular, e diacilglicerol (DAG), que ativa a proteína quinase C.

- receptores M2

São encontrados principalmente no coração, principalmente nas células do nodo sinoatrial, sobre as quais atuam diminuindo sua frequência de descarga, conforme descrito a seguir.

Automatismo do coração

Os receptores M2 têm sido estudados em maior profundidade ao nível do nodo sinoatrial (SA) do coração, local onde normalmente se manifesta a automaticidade que produz periodicamente as excitações rítmicas responsáveis pela atividade mecânica cardíaca.

As células do nodo sinoatrial, após cada potencial de ação (AP) desencadeando uma sístole cardíaca (contração), se repolarizam e voltam ao patamar de cerca de -70 mV. Mas a voltagem não permanece nesse valor, mas sofre despolarização progressiva até um nível de limiar que dispara um novo potencial de ação.

Esta despolarização progressiva se deve a mudanças espontâneas nas correntes iônicas (I) que incluem: redução da saída de K + (IK1), aparecimento de uma corrente de entrada de Na + (If) e então uma entrada de Ca ++ (ICaT), até atinge o limiar e outra corrente de Ca ++ (ICaL) é acionada, responsável pelo potencial de ação.

Se a saída de K + (IK1) for muito baixa e as correntes de entrada de Na + (If) e Ca ++ (ICaT) forem altas, a despolarização ocorre mais rápido, o potencial de ação e a contração ocorrem mais cedo, e a frequência a frequência cardíaca está mais alta. Modificações contrárias nessas correntes reduzem a frequência.

As alterações metabotrópicas induzidas pela norepinefrina (simpática) e acetilcolina (parassimpática) podem alterar essas correntes. CAMP ativa diretamente os canais If, a proteína quinase A (PKA) fosforila e ativa os canais de Ca ++ de ICaT, e o grupo βγ da proteína Gi ativa a saída de K +.

Ação muscarínica M2

Quando a acetilcolina liberada pelas terminações pós-ganglionares das fibras vagais cardíacas (parassimpáticas) se liga aos receptores muscarínicos M2 das células do nodo sinoatrial, a subunidade αi da proteína Gi muda seu PIB por GTP e se separa, liberando o bloqueio βγ.

A subunidade αi inibe a adenil ciclase e reduz a produção de cAMP, o que reduz a atividade dos canais If e PKA. Este último fato reduz a fosforilação e atividade dos canais de Ca ++ para o ICaT; o resultado é uma redução nas correntes despolarizantes.

O grupo formado pelas subunidades βγ da proteína Gi ativa uma corrente de saída de K + (IKACh) que tende a neutralizar as entradas de Na + e Ca ++ e diminuir a taxa de despolarização.

O resultado geral é uma redução na curva de despolarização espontânea e uma redução na freqüência cardíaca.

- receptores M3

Eles podem ser encontrados no músculo liso (sistema digestivo, bexiga, vasos sanguíneos, brônquios), em algumas glândulas exócrinas e no sistema nervoso central.

Também estão acoplados à proteína Gq e, em nível pulmonar, podem causar broncoconstrição, ao atuarem no endotélio vascular, liberam óxido nítrico (NO) e causam vasodilatação.

- Receptores M4 e M5

Esses receptores são menos caracterizados e estudados do que os anteriores. Sua presença no sistema nervoso central e em alguns tecidos periféricos foi relatada, mas suas funções não estão claramente estabelecidas.

Antagonistas

O antagonista universal para esses receptores é a atropina, um alcalóide extraído da planta Atropa beladona, que se liga a eles com alta afinidade, o que representa um critério para diferenciá-los dos receptores nicotínicos insensíveis a essa molécula.

Há um grande número de outras substâncias antagonistas que se ligam a diferentes tipos de receptores muscarínicos com diferentes afinidades. A combinação de diferentes valores de afinidade para alguns deles tem servido justamente para a inclusão desses receptores em uma ou outra das categorias descritas.

Uma lista parcial de outros antagonistas incluiria: pirenzepina, metoctramina, 4-DAMP, himbacina, AF-DX 384, tripitramina, darifenacina, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 e MT7; toxinas que o último continha nos venenos das mambas verdes e pretas, respectivamente.

Os receptores M1, por exemplo, têm alta sensibilidade à pirenzepina; o M2 por tripitramina, metoctramina e himbazina; os M3s por 4-DAMP; os M4 estão intimamente relacionados com a toxina MT3 e também com a himbacina; Os M5s são muito semelhantes aos M3s, mas com respeito a eles são menos relacionados pelo AQ RA 741.

Referências

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