Lissencefalia: sintomas, causas e tratamentos - Ciência - 2023

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o lisencefalia distúrbio neurológico em que há desenvolvimento insuficiente dos sulcos e circunvoluções cerebrais. É um produto de malformação congênita de um distúrbio da migração neuronal, ou seja, no processo que as células nervosas seguem do local de origem até sua localização final no córtex cerebral durante o período embrionário.

O curso clínico da lisencefalia pode incluir retardo de crescimento generalizado, espasmos musculares, convulsões, retardo psicomotor grave, anormalidades faciais, entre outros. Além disso, esse tipo de distúrbio de migração neuronal costuma estar associado a outras condições médicas, como a síndrome de Miller-Dieker e a síndrome de Walker-Warburg.

Atualmente, não há tratamento curativo para a lisencefalia. O prognóstico para os acometidos por essa patologia varia consideravelmente entre os casos, dependendo do grau de malformação cerebral. Alguns não sobreviverão até os 10 anos de idade, outros podem apresentar retardo severo de desenvolvimento e crescimento e ainda outros perto do desenvolvimento físico e cognitivo normal.


Características da lisencefalia

A lissencefalia é uma malformação genética do cérebro caracterizada pela ausência de convoluções normais no córtex cerebral. As circunvoluções ou giros cerebrais são cada uma das dobras existentes na superfície externa do cérebro, separadas umas das outras por uma série de sulcos chamados fissuras ou fissuras cerebrais.

Especificamente, a lisencefalia pode se manifestar com diferentes graus de envolvimento, caracterizados pela ausência (agiria) ou redução (pakyrie) das convoluções cerebrais.

Agiria refere-se à ausência de dobras na superfície do cérebro e é frequentemente usada como sinônimo de "lissencefalia completa", enquanto paquiria ou a presença de poucas dobras mais espessas é usada como sinônimo de "lisecefalia incompleta".

Assim, a lisencefalia resulta de um distúrbio do desenvolvimento do cérebro que é produto de um grupo de anormalidades na migração neuronal. Quando o sistema nervoso está se formando e se desenvolvendo durante o estágio pré-natal, os neurônios devem viajar das camadas ou áreas primitivas para o córtex cerebral.


Durante o crescimento embrionário, as células recém-formadas que mais tarde se tornarão células nervosas especializadas devem migrar da superfície do cérebro para um local final pré-programado. Essa migração ocorre em momentos sucessivos da sétima à vigésima semana de gestação.

Existem vários mecanismos pelos quais os neurônios alcançam sua localização final: alguns chegam a sua localização por meio do movimento ao longo das células gliais, enquanto outros o fazem por meio de mecanismos de atração química.

O objetivo final desse deslocamento é formar uma estrutura laminar de 6 camadas no córtex cerebral, essencial para o bom funcionamento e desenvolvimento das funções cognitivas.

Quando esse processo é interrompido e a lisecefalia se desenvolve, o córtex cerebral apresenta uma estrutura anormalmente espessa de 4 camadas mal organizadas.

Portanto, a nível anatômico, a lisencefalia pode ser definida pela presença de agiria ou pakyrie e até mesmo a formação de um duplo córtex (heterotopia).


Estatisticas

A lissencefalia é um grupo de malformações cerebrais raras. Embora não existam dados estatísticos sobre a prevalência das formas mais leves da lisencefalia, a forma clássica tem uma frequência de 11,7 por milhão de recém-nascidos.

A ausência de dados recentes deve-se principalmente ao aparecimento esporádico dessa patologia, bem como ao fato de boa parte dos casos permanecerem sem diagnóstico devido à ausência de médicos técnicos.

No entanto, atualmente o uso de técnicas avançadas de neuroimagem nas avaliações neurológicas tem permitido um reconhecimento preciso dessa patologia e, portanto, um aumento de casos diagnosticados.

Sinais e sintomas característicos

A lissencefalia é um distúrbio neurológico caracterizado por produzir uma superfície cerebral completa ou parcialmente lisa e, portanto, uma falta de desenvolvimento do giro e sulcos cerebrais.

As formas clássicas estão associadas à presença de um córtex cerebral anormalmente espesso composto de 4 camadas primitivas, uma mistura de agiria e paquiria, heterotopia neuronal, ventrículos cerebrais dilatados e dismórficos e, em muitos casos, hipoplasia do corpo caloso.

Além desses achados anatômicos característicos, os indivíduos afetados também podem apresentar outras malformações cerebrais associadas, como a microcefalia.

Todas as alterações estruturais irão produzir uma ampla gama de sintomas e sinais médicos:

  • Convulsões
  • Déficit intelectual.
  • Atrofia generalizada.
  • Déficit de habilidades motoras.
  • Malformações craniofaciais.
  • Tônus muscular diminuído (hipotonia) ou aumentado (hipertonia).

Tipos de lisencefalia

Existe uma grande variedade de classificações de lisencefalia com base em achados patológicos, genéticos e anatômicos. Apesar disso, uma das classificações mais comuns é aquela que se refere ao tipo I e tipo II de lisencefalia:

Lissencefalia tipo I ou tipo Bielchowsky

É um tipo esporádico em que o córtex tem uma certa organização, embora seja formado por menos camadas do que o normal, geralmente 4 camadas.

Lisencefalia tipo II

É caracterizada por um córtex cerebral não estruturado no qual nenhuma camada (polirrogírica) pode ser reconhecida que se desenvolve com alterações musculares graves, disfunção neurológica, hidrocefalia e encefalocele.

Além disso, existem outras classificações baseadas nas malformações associadas e na causa etiológica. Com base nesses critérios, a lissencefalia pode ser classificada em:

  • Lissencefalia clássica (Tipo I): inclui casos de lissencefalia devido a uma mutação do gene LIS1 (lissencefalia isolada tipo 1 e síndrome de Mieller-Deker); lissencefalia devido a uma mutação no gene DCX; Lissencefalia tipo 1 isolada sem defeitos genéticos conhecidos.
  • Lissencefalia ligada ao X com agenesia do corpo caloso.
  • Lissencefalia com hipoplasia cerebelar.
  • Microlissencefalia.
  • Lisencefalia tipo II: inclui as síndromes de Walker-Warburg, Fukuyama, entre outras.

Causas

Pesquisas que tentaram encontrar as causas específicas da lisencefalia indicam que pode haver fatores etiológicos genéticos e não genéticos: infecção intrauterina; isquemia cerebral ou suprimento deficiente de oxigênio ao cérebro durante o desenvolvimento fetal; alteração ou ausência de uma região do cromossomo 17; Transmissão autossômica recessiva ligada ao X do cromossomo.

As causas dessa patologia são heterogêneas, aproximadamente 76% dos casos diagnosticados apresentam alterações genéticas primárias, enquanto o restante dos casos apresenta alguma associação com outra série de fatores ambientais.

É geralmente considerado que a lisencefalia é uma patologia fundamentalmente genética associada a diferentes alterações em alguns dos seguintes genes: LIS1, 14-3-3, DCX, REELIN e ARX.

Por outro lado, evidências científicas sugerem que em casos isolados de lissencefalia, essa patologia pode resultar da presença de mutações em pelo menos dois genes diferentes:

  • LIS1, localizado no braço curto (p) do cromossomo 17. É um gene que regula a produção de uma proteína (fator ativador de plaquetas acetil-hidrolase) que desempenha um papel importante no desenvolvimento da camada externa do cérebro.
  • XLIS, localizado no braço longo (q) do cromossomo X. Segundo especialistas, esse gene é responsável pela regulação de uma proteína (duplecortina -DCX-) essencial para o desenvolvimento eficiente do processo de migração neuronal.

No caso do gene LIS1, essas mutações podem ocorrer esporadicamente de forma aleatória ou podem resultar de rearranjos cromossômicos de um dos pais. Por outro lado, no caso do gene XLIS, as mutações também podem ocorrer aleatoriamente na ausência de história familiar e, em outros casos, aparece como uma condição hereditária ligada ao cromossomo X.

Patologias médicas associadas à lissencefalia

A lissencefalia, além de se apresentar de forma isolada, evidenciando as alterações estruturais e os sintomas clínicos característicos dessa patologia, pode aparecer associada a outras doenças genéticas:

Síndrome de Miller-Dieker

Esta patologia resulta de uma mutação em um gene localizado no cromossomo 17p13. No nível cínico, é caracterizada pela apresentação de lisencefalia clássica, anormalidades faciais, distúrbio grave de desenvolvimento, epilepsia ou problemas alimentares.

Síndrome de Walker-Warburg

Esta patologia é uma forma congênita de distrofia muscular que está associada à presença de anomalias no cérebro e pescoço. A nível clínico, a síndrome de Walker-Warburg é caracterizada pela presença de lisecefalia tipo II, hidrocefalia, hipoplasia do tronco encefálico e cerebelo, hipotonia muscular generalizada, ausência ou desenvolvimento psicomotor deficiente, envolvimento ocular e convulsões.

Diagnóstico

A lissencefalia pode ser diagnosticada antes do nascimento, aproximadamente no final do segundo trimestre, pois é a partir desse momento que as convoluções cerebrais são visíveis na ultrassonografia.

As técnicas de ultrassom que são utilizadas rotineiramente nos controles santais da gravidez, podem indicar a presença de alterações e anormalidades cerebrais, porém, devem ser complementadas com outras técnicas diagnósticas.

Quando há suspeita ultrassonográfica de lisencefalia, outros tipos de exames secundários devem ser utilizados, como ressonância magnética ou estudos genéticos para detectar possíveis alterações.

Além dessa via diagnóstica, quando há história familiar compatível ou história de lissencefalia, é possível realizar outros tipos de exames como amniocentese (extração do líquido amniótico que envolve o feto) e biópsia de vilo corial (extração de amostra de tecido de uma área da placenta) para identificar a presença de anomalias genéticas.

Apesar disso, é mais comum o diagnóstico de lisencefalia ser feito após o nascimento por meio de tomografia computadorizada ou ressonância magnética.

Tratamentos

Não existe intervenção curativa para a lisencefalia, é uma patologia que não pode ser revertida.

Os tratamentos utilizados visam melhorar os sintomas associados e as complicações médicas secundárias. Por exemplo, o uso de gastrostomia para compensar dificuldades de alimentação, bypass cirúrgico para drenar uma possível hidrocefalia ou o uso de medicamentos antiepilépticos para controlar possíveis convulsões.

Portanto, o tratamento usual da lissencefalia é direcionado aos sintomas específicos que aparecem em cada caso e requer o esforço coordenado de uma grande equipe de especialistas: pediatras, neurologistas, etc.

Previsão

O prognóstico médico de um indivíduo que sofre de lisencefalia depende fundamentalmente de sua gravidade.

Nos casos mais graves de lisencefalia, a pessoa afetada pode não ser capaz de desenvolver habilidades físicas e cognitivas além das de uma criança entre três e cinco meses de idade.

Em geral, as crianças gravemente afetadas têm uma expectativa de vida de aproximadamente 10 anos. As causas mais comuns de morte são aspiração ou afogamento com alimentos ou líquidos, doenças respiratórias ou convulsões.

Por outro lado, há casos de crianças com lisencefalia leve que podem apresentar desenvolvimento normalizado, mais ajustado à sua faixa etária, sexo e escolaridade.

Bibliografia

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