Doença de Canavan: sintomas, causas, tratamentos - Ciência - 2023

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o Doença de Canavan É uma doença genética rara que ocorre porque as células nervosas do cérebro estão danificadas e não conseguem se comunicar umas com as outras. Esta doença está presente em qualquer sociedade e grupo étnico, embora seja muito mais frequente na população judia Ashkenazi e seus descendentes, onde 1 em 6.400-13.000 pessoas são afetadas. A prevalência mundial é desconhecida.

Esta doença está dentro do grupo das leucodistrofias. Essa categoria engloba todos os distúrbios genéticos nos quais a bainha de mielina que envolve os axônios dos neurônios está danificada e, portanto, há comunicação deficiente entre os neurônios.

A forma mais comum e, ao mesmo tempo, mais grave dessa doença é neonatal ou infantil. Esta forma de doença de Canavan afeta crianças recém-nascidas ou nos primeiros anos de vida.

As crianças com esta doença não apresentam problemas durante os primeiros meses de vida, mas começam a florescer entre os 3 e 5 meses. Os principais sintomas são decorrentes do déficit de desenvolvimento, em que a criança apresenta problemas motores que a impedem de virar, virar a cabeça ou sentar-se sem nenhum apoio.

Outros sintomas comuns são fraqueza muscular (hipotonia), desenvolvimento anormal da cabeça (macrocefalia) e irritabilidade. Em menor grau, eles também podem ter problemas para comer, convulsões e problemas para dormir.

Outra forma menos comum é a doença de Canavan, que começa no meio da infância ou adolescência. Crianças e adolescentes com esta doença têm problemas com o desenvolvimento da linguagem e habilidades motoras, mas esses problemas costumam ser tão leves que não são identificados como sintomas da doença de Canavan.

A expectativa de vida das pessoas com doença de Canavan é muito heterogênea, variando marcadamente de acordo com o tempo de início da doença.

As crianças que sofrem da forma neonatal ou infantil geralmente vivem apenas alguns anos, embora algumas cheguem à adolescência e muito poucas até a idade adulta. Já aqueles que sofrem da forma juvenil têm uma expectativa de vida normal.

Sintomas

Existem duas formas bem diferenciadas de doença de Canavan: a de início neonatal ou infantil e a de início na meia infância ou adolescência.

Início neonatal ou infantil

Os sintomas da doença de Canavan neonatal ou de início na infância são muito graves, geralmente não perceptíveis até os 3-50 meses de idade e incluem macrocefalia, perda do controle motor da cabeça e déficits de desenvolvimento. Os déficits de desenvolvimento tornam-se mais aparentes à medida que a criança cresce.

Os sintomas mais graves são aqueles relacionados a problemas motores, uma vez que a criança não consegue sentar ou levantar sem apoio, andar ou falar. Quando envelhecem, a hipotonia pode causar espasticidade.

Embora tenham todos esses problemas motores, podem aprender a interagir socialmente, sorrir, apontar objetos ...

Algumas crianças também sofrem de atrofia óptica, que causa problemas visuais, embora ainda consigam identificar objetos visualmente.

À medida que os sintomas aumentam, eles pioram, causando problemas para dormir, convulsões e problemas de alimentação. A criança torna-se totalmente dependente, necessitando de ajuda para realizar qualquer tarefa.

A expectativa de vida dessas crianças é bastante curta, a maioria morre em poucos anos, embora algumas vivam até a adolescência ou idade adulta.

Meia infância ou adolescência

A doença de Canavan com início na infância ou adolescência é mais leve do que a anterior. Os sintomas incluem algumas dificuldades no desenvolvimento verbal e motor.

Embora geralmente sejam tão leves que não são identificados como sintomas da doença de Canavan, essa doença geralmente é diagnosticada após a realização de um exame de urina, já que um dos marcadores é a alta concentração de ácido N-acetil aspártico (ANA , por sua sigla em Inglês) na urina.

Causas

Esta doença é causada por uma mutação em um gene chamado ASPA. Esse gene é o que controla a enzima aspartoacilase, responsável pela degradação das moléculas de NAA.

A mutação do gene ASPA faz com que a aspartoacilase reduza sua eficácia, por isso não irá degradar moléculas de NAA suficientes e haverá uma alta concentração dessa substância. Quanto mais cedo essa mutação ocorrer, piores efeitos ela terá.

Embora o funcionamento das moléculas de NAA não seja muito bem compreendido, parece que elas estão envolvidas no transporte de moléculas de água através dos neurônios e, o excesso dessa substância, impede a formação de nova mielina e destrói a existente. Isso faz com que as conexões entre os neurônios não funcionem adequadamente e o cérebro seja incapaz de se desenvolver normalmente.

Além disso, esta doença pode ser herdada de forma autossômica recessiva. Portanto, se cada membro do casal é portador da variante patogênica do gene ASPA e decide ter um filho, é provável que:

O filho apresenta a doença em 25% dos casos.
A criança é portadora em 50% dos casos, mas não tem problemas.
A criança nem é portadora em 25%.

É muito importante que os indivíduos pertencentes à população de risco, neste caso os descendentes de judeus Ashkenazi, façam uma análise genética para verificar se são portadores do gene ASPA antes de terem um filho.

Tratamento

O tratamento depende da forma da doença e dos sintomas que cada indivíduo apresenta.

Tratamento para doença de Canavan neonatal ou infantil

Atualmente não há cura para a doença de Canavan, portanto, as terapias disponíveis se concentram na melhoria da qualidade de vida do paciente, apoiando, nutrindo e hidratando e prevenindo e tratando infecções.

Recomenda-se que as crianças recebam tratamento fisioterapêutico para melhorar a postura e as habilidades motoras, evitar e tratar contraturas e problemas musculares, como úlceras de pressão. Eles também podem participar de programas terapêuticos e educacionais para melhorar suas habilidades de comunicação.

O tratamento com medicamentos inclui medicamentos antiepilépticos (AEDs), se a criança tiver convulsões, acetazolamida (nome comercial Diamox^®) para reduzir a pressão intracraniana e injeções de toxina botulínica (Botox^®) para tratar espasticidade, se presente.

É necessário um acompanhamento semestral para verificar em que estado a criança se encontra e como está seu desenvolvimento.

Tratamento para a doença de Canavan na meia infância ou adolescência

Pessoas com essa forma da doença apresentam sintomas muito mais leves, então geralmente precisam apenas de terapias para melhorar sua linguagem ou de programas educacionais especiais. Eles não precisam de nenhum medicamento.

Recomenda-se o monitoramento anual da condição da criança.

Novas terapias de tratamento

A eficácia de outras terapias está sendo estudada em modelos humanos e animais.

Estudos humanos

- Vetor não viral

A eficácia de um transplante genético para o cérebro de crianças com doença de Canavan está sendo investigada, usando um vetor não viral.

Os primeiros resultados mostram que esse tipo de transplante é bem tolerado por crianças e causa algumas alterações bioquímicas, radiológicas e metabólicas, mas não tem utilidade para a cura da doença, por isso os testes ainda estão sendo realizados (Leone et al 2000, Janson et al. a 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) estão realizando um estudo no qual o gene ASPA saudável é transplantado para vários locais do corpo das crianças, usando AAV2 como vetor. Em uma das provas em que participaram 10 crianças voluntárias. Em 3 deles o transplante funcionou e neutralizou os anticorpos, mas nenhuma das crianças melhorou.

- Citrato de lítio

O citrato de lítio pode reduzir o nível de concentração de NAA no cérebro, razão pela qual Assadi et al. (2010) decidiram conduzir um experimento no qual administraram citrato de lítio a 6 pessoas com doença de Canavan por 60 dias.

Os níveis de concentração de NAA foram encontrados nos gânglios da base e na substância branca do lobo frontal, embora nenhuma melhora clínica tenha sido encontrada.

- Triacetato de glicerol

A falta de enzimas aspartoacilase leva a baixos níveis de acetato no cérebro, então Mahavarao e sua equipe (2009) decidiram dar triacetato de glicerol a dois pacientes com doença de Canaval para aumentar seus níveis de acetato e ver se isso aumentava também os níveis de aspartoacilase.

O composto foi bem tolerado pelos pacientes, embora nenhuma melhora clínica tenha sido encontrada. Eles estão atualmente conduzindo estudos administrando uma quantidade maior de triacetato de glicerol.

Estudos animais

Uma das maneiras de criar modelos animais que representam uma doença é criar animais Nocaute. Esses animais, geralmente camundongos, são geneticamente modificados para remover ou alterar o gene que está alterado na doença. Neste caso, o gene modificado é o gene ASPA.

Modelos animais são usados para entender melhor a doença, estudar seu correlato biológico e verificar a eficácia de novos tratamentos.

Matalon et al. (2003) camundongos usados Nocaute para testar a eficácia de uma terapia genética com AAV2 como vetor. Eles descobriram que houve melhorias nas bainhas de mielina, mas apenas em partes, não em todo o cérebro.

A equipe de Surendran, em colaboração com a Genzyme Corporation (2004), testou um tratamento de transplante de células-tronco. Eles descobriram que novos oligodendrócitos foram produzidos, mas não o suficiente para restaurar todas as bainhas de mielina.

Outra equipe testou uma terapia que consistia na substituição de enzimas aciclase de aspartum com defeito por novas que eram injetadas no peritônio de camundongos. Nocaute.

Os resultados de curto prazo mostraram que as enzimas foram capazes de ultrapassar a barreira hematoencefálica (alcançando seu objetivo) e reduzir significativamente os níveis de NAA no cérebro. Embora esses resultados sejam promissores, um estudo longitudinal é necessário para verificar os efeitos de longo prazo (Zano et al., 2011).

Diagnóstico

Os primeiros sinais que alertam os médicos de que algo está errado são os físicos, principalmente a hipotonia e a macrocefalia.

Normalmente, se esses sinais são observados, geralmente é realizado um estudo de neurimagem na criança para verificar se há sinais de leucodistrofia, como uma densidade mais baixa de substância branca. Vale ressaltar que esse teste é menos eficaz em crianças com doença de Canavan que começa na meia-infância ou adolescência.

Uma vez que a criança descobre que tem leucodistrofia, testes mais específicos são feitos para descartar outras doenças, incluindo:

Verifique os níveis de NAA com:
- Análise de urina.
- Analisar o líquido amniótico (se a criança ainda não nasceu).
Verifique a atividade das enzimas do ácido aspártico através de:
- Culturas de células da pele para verificar os níveis de fibroblastos (embora este teste não seja confiável).
- Níveis desta enzima nos glóbulos brancos e plaquetas.
- Amniócitos (célula fetal) se a criança ainda não nasceu.

A última etapa para confirmar a doença seria realizar um estudo genético da seguinte forma:

É verificado se algumas das variantes patogênicas do gene ASPA estão presentes (as mais conhecidas são p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter e p.Ala305Glu).
Se apenas uma dessas variantes estiver presente ou nenhuma estiver presente, uma análise de sequenciamento é realizada.
Se apenas uma variante ou nenhuma for encontrada na análise de sequenciamento, uma análise de duplicação e exclusão é realizada.

Referências

Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. O citrato de lítio reduz o N-acetil aspartato intra-cerebral excessivo na doença de Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Camp Liouterman L, A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Doença de Canavan. Em R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (p. Internet). Seattle: Universidade de Washington.
Instituto Nacional de Saúde, NIH. (21 de junho de 2016). Doença de Canavan. Obtido em Genetics Home Reference.
Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Modificação da aspartoacilase para uso potencial na terapia de reposição enzimática para o tratamento da doença de Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.