Cetogênese: tipos de corpo, síntese e degradação - Ciência - 2023

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o cetogênese é o processo pelo qual o acetoacetato, o β-hidroxibutirato e a acetona são obtidos, que juntos são chamados de corpos cetônicos. Esse mecanismo complexo e finamente regulado ocorre na mitocôndria, a partir do catabolismo dos ácidos graxos.

A obtenção de corpos cetônicos ocorre quando o corpo é submetido a exaustivos períodos de jejum. Embora esses metabólitos sejam principalmente sintetizados nas células do fígado, eles são encontrados como uma importante fonte de energia em vários tecidos, como o músculo esquelético e nos tecidos cardíaco e cerebral.

O Β-hidroxibutirato e o acetoacetato são metabólitos usados como substratos no músculo cardíaco e no córtex do rim. No cérebro, os corpos cetônicos se tornam importantes fontes de energia quando o corpo esgota seu estoque de glicose.

Características gerais

A cetogênese é considerada uma função fisiológica ou via metabólica muito importante. Geralmente, esse mecanismo ocorre no fígado, embora tenha sido demonstrado que pode ser realizado em outros tecidos capazes de metabolizar ácidos graxos.

A formação de corpos cetônicos é a principal derivação metabólica da acetil-CoA. Esse metabólito é obtido a partir da via metabólica conhecida como β-oxidação, que é a degradação dos ácidos graxos.

A disponibilidade de glicose nos tecidos onde ocorre a β-oxidação determina o destino metabólico da acetil-CoA. Em situações particulares, os ácidos graxos oxidados são direcionados quase inteiramente para a síntese de corpos cetônicos.

Tipos e propriedades de corpos cetônicos

O principal corpo cetônico é o acetoacetato ou ácido acetoacético, que é sintetizado principalmente nas células do fígado. As outras moléculas que compõem os corpos cetônicos são derivadas do acetoacetato.

A redução do ácido acetoacético dá origem ao D-β-hidroxibutirato, o segundo corpo cetônico. A acetona é um composto de difícil degradação e produzida por uma reação de descarboxilação espontânea do acetoacetato (que não requer a intervenção de nenhuma enzima), quando está presente em altas concentrações no sangue.

A designação de corpos cetônicos foi fornecida por convenção, uma vez que, estritamente falando, o β-hidroxibutirato não tem uma função cetônica. Essas três moléculas são solúveis em água, o que facilita seu transporte no sangue. Sua principal função é fornecer energia a certos tecidos, como músculo esquelético e cardíaco.

As enzimas envolvidas na formação dos corpos cetônicos estão principalmente nas células hepáticas e renais, o que explica por que esses dois locais são os principais produtores desses metabólitos. Sua síntese ocorre única e exclusivamente na matriz mitocondrial das células.

Uma vez sintetizadas, essas moléculas passam para a corrente sanguínea, indo para os tecidos que as necessitam, onde são degradadas em acetil-CoA.

Síntese de corpos cetônicos

Condições para cetogênese

O destino metabólico da acetil-CoA da β-oxidação depende dos requisitos metabólicos do corpo. Isso oxida em CO₂ e H₂Ou através do ciclo do ácido cítrico ou da síntese de ácidos graxos, se o metabolismo de lipídios e carboidratos for estável no corpo.

Quando o corpo precisa da formação de carboidratos, o oxaloacetato é usado para a fabricação de glicose (gliconeogênese) em vez de iniciar o ciclo do ácido cítrico. Isso ocorre, conforme citado, quando o organismo não consegue obter glicose, em casos como jejum prolongado ou presença de diabetes.

Por conta disso, a acetil-CoA resultante da oxidação de ácidos graxos é utilizada para a produção de corpos cetônicos.

Mecanismo

O processo de cetogênese começa a partir dos produtos da β-oxidação: acetacetil-CoA ou acetil-CoA. Quando o substrato é acetil-CoA, a primeira etapa consiste na condensação de duas moléculas, uma reação catalisada pela acetil-CoA transferase, para produzir acetacetil-CoA.

O acetacetil-CoA é condensado com um terceiro acetil-CoA através da ação da HMG-CoA sintase, para produzir o HMG-CoA (β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA). O HMG-CoA é degradado em acetoacetato e acetil-CoA pela ação da HMG-CoA liase. Desta forma, o primeiro corpo cetônico é obtido.

O acetoacetato é reduzido a β-hidroxibutirato pela intervenção da β-hidroxibutirato desidrogenase. Esta reação é dependente de NADH.

O principal corpo cetônico do acetoacetato é um β-cetoácido, que sofre descarboxilação não enzimática. Este processo é simples e produz acetona e CO_2.

Esta série de reações dá origem aos corpos cetônicos. Por serem solúveis em água, podem ser facilmente transportados pela corrente sanguínea, sem a necessidade de serem ancorados em uma estrutura de albumina, como é o caso dos ácidos graxos insolúveis em meio aquoso.

Β-oxidação e cetogênese estão relacionadas

O metabolismo dos ácidos graxos produz os substratos para a cetogênese, portanto, essas duas vias estão funcionalmente relacionadas.

O acetoacetil-CoA é um inibidor do metabolismo dos ácidos graxos, pois interrompe a atividade da acil-CoA desidrogenase, que é a primeira enzima da β-oxidação. Além disso, também exerce uma inibição sobre a acetil-CoA transferase e a HMG-CoA sintase.

A enzima HMG-CoA sintase, subordinada à CPT-I (enzima envolvida na produção de acilcarnitina na β-oxidação), desempenha um importante papel regulador na formação de ácidos graxos.

Regulação da β-oxidação e seu efeito na cetogênese

A alimentação de organismos regula um conjunto complexo de sinais hormonais. Os carboidratos, aminoácidos e lipídios consumidos na dieta são depositados na forma de triacilgliceróis no tecido adiposo. A insulina, um hormônio anabólico, está envolvida na síntese de lipídios e na formação de triacilgliceróis.

No nível mitocondrial, a β-oxidação é controlada pela entrada e participação de alguns substratos na mitocôndria. A enzima CPT I sintetiza Acil Carnitina a partir de Acil CoA citosólica.

Quando o corpo é alimentado, a acetil-CoA carboxilase é ativada e o citrato aumenta os níveis de CPT I, enquanto sua fosforilação (reação dependente do AMP cíclico) diminui.

Isso causa um acúmulo de malonil CoA, que estimula a síntese de ácidos graxos e bloqueia sua oxidação, evitando a geração de um ciclo fútil.

No caso do jejum, a atividade da carboxilase é muito baixa, pois os níveis da enzima CPT I foram reduzidos e ela também foi fosforilada, ativando e promovendo a oxidação dos lipídios, que posteriormente permitirá a formação dos corpos cetônicos através acetil-CoA.

Degradação

Os corpos cetônicos se difundem para fora das células onde foram sintetizados e são transportados para os tecidos periféricos pela corrente sanguínea. Nesses tecidos, eles podem ser oxidados pelo ciclo do ácido tricarboxílico.

Nos tecidos periféricos, o β-hidroxibutirato é oxidado a acetoacetato. Posteriormente, o acetoacetato presente é ativado pela ação da enzima 3-cetoacil-CoA transferase.

Succinil-CoA atua como um doador de CoA convertendo-se em succinato. A ativação do acetoacetato ocorre para evitar que succinil-CoA seja convertida em succinato no ciclo do ácido cítrico, com síntese acoplada de GTP pela ação da succinil-CoA sintase.

O acetoacetil-CoA resultante sofre uma quebra tiolítica, produzindo duas moléculas de acetil-CoA que são incorporadas ao ciclo do ácido tricarboxílico, mais conhecido como ciclo de Krebs.

As células do fígado não têm 3-cetoacil-CoA transferase, evitando que esse metabólito seja ativado nessas células. Desta forma, garante-se que os corpos cetónicos não se oxidem nas células onde foram produzidos, mas podem ser transferidos para os tecidos onde a sua actividade é necessária.

Relevância médica dos corpos cetônicos

No corpo humano, altas concentrações de corpos cetônicos no sangue podem causar condições especiais chamadas acidose e cetonemia.

A fabricação desses metabólitos corresponde ao catabolismo de ácidos graxos e carboidratos. Uma das causas mais comuns de uma condição cetogênica patológica é a alta concentração de fragmentos de dicarbonato acético que não são degradados pela via de oxidação do ácido tricarboxílico.

Como consequência, há um aumento nos níveis de corpos cetônicos no sangue acima de 2 a 4 mg / 100 N e sua presença na urina. Isso resulta na perturbação do metabolismo intermediário desses metabólitos.

Certos defeitos nos fatores neuroglandulares hipofisários que regulam a degradação e a síntese dos corpos cetônicos, juntamente com distúrbios no metabolismo dos hidrocarbonetos, são responsáveis pelo quadro de hipercetonemia.

Diabetes mellitus e acúmulo de corpos cetônicos

Diabetes mellitus (tipo 1) é uma doença endócrina que causa aumento da produção de corpos cetônicos. A produção inadequada de insulina impossibilita o transporte de glicose para os músculos, fígado e tecido adiposo, acumulando-se no sangue.

As células na ausência de glicose iniciam o processo de gliconeogênese e a quebra de gordura e proteína para restaurar seu metabolismo. Como consequência, as concentrações de oxaloacetato diminuem e a oxidação lipídica aumenta.

Ocorre então um acúmulo de acetil-CoA, que na ausência do oxaloacetato não consegue seguir a via do ácido cítrico, ocasionando a alta produção de corpos cetônicos, característica desta doença.

O acúmulo de acetona é detectado por sua presença na urina e no hálito de pessoas com essa condição, sendo de fato um dos sintomas que indicam a manifestação dessa doença.

Referências

Blázquez Ortiz, C. (2004). Cetogênese em astrócitos: caracterização, regulação e possível papel citoprotetor (Tese de Doutorado, Universidade Complutense de Madrid, Serviço de Publicações).
Devlin, T. M. (1992).Livro didático de bioquímica: com correlações clínicas.
Garrett, R. H., & Grisham, C. M. (2008). Bioquímica. Thomson Brooks / Cole.
McGarry, J. D., Mannaerts, G. P., & Foster, D. W. (1977). Um possível papel da malonil-CoA na regulação da oxidação de ácidos graxos hepáticos e cetogênese. The Journal of Clinical Research, 60(1), 265-270.
Melo, V., Ruiz, V. M., & Cuamatzi, O. (2007). Bioquímica dos processos metabólicos. Reverte.
Nelson, D. L., Lehninger, A. L., & Cox, M. M. (2008). Princípios de bioquímica de Lehninger. Macmillan.
Pertierra, A. G., Gutiérrez, C. V., & Outros, C. M. (2000). Fundamentos de bioquímica metabólica. Editorial Tébar.
Voet, D., & Voet, J. G. (2006). Bioquímica. Panamerican Medical Ed.