Quinolonas: Mecanismo de Ação e Classificação - Ciência - 2023

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Asquinolonas São um grupo de agentes farmacológicos sintéticos com ação bacteriostática e bactericida amplamente utilizados no tratamento de infecções, tanto na medicina humana quanto na veterinária. É um medicamento totalmente sintetizado em laboratório.

Isso o diferencia dos antibióticos clássicos, como a penicilina, em que toda a molécula (penicilina) ou boa parte dela (penicilinas semissintéticas) é produzida por um ser vivo (no caso da penicilina, um fungo).As quinolonas estão em uso desde 1960 e evoluíram ao longo das décadas.

No âmbito desta evolução, foram introduzidas alterações na sua estrutura molecular, aumentando a sua eficácia, aumentando a sua potência e expandindo o seu espectro de ação.

As quinolonas foram divididas em várias "gerações", cada uma diferenciada da anterior por mudanças sutis em sua estrutura, mas com grande impacto em suas aplicações clínicas.

Mecanismo de ação

As quinolonas exercem sua ação bactericida interferindo na duplicação do DNA nas células bacterianas.

Para que as bactérias sejam viáveis, a duplicação constante do DNA é necessária para permitir a replicação bacteriana. Da mesma forma, é essencial que as fitas de DNA sejam separadas quase que constantemente para permitir a transcrição do RNA e, portanto, a síntese de diferentes compostos essenciais para a vida da bactéria.

Ao contrário das células eucarióticas em organismos superiores, onde o DNA se desenvolve com menos frequência, nas células bacterianas é um processo que ocorre constantemente; portanto, ao interferir nos mecanismos que regulam o processo, é possível acabar com a viabilidade celular.

Para conseguir isso, as quinolonas interagem com duas enzimas fundamentais na replicação do DNA: topoisomerase II e topoisomerase IV.

Inibição da topoisomerase II

Durante o processo de replicação do DNA, sua estrutura de dupla hélice se desenrola em segmentos. Isso faz com que, além da área onde a molécula é separada, sejam formados "supercoils".

A ação normal da topoisomerase II é "cortar" ambas as fitas de DNA no ponto onde a superenrolada positiva é formada, por sua vez, introduzindo segmentos de DNA com superenrolamento negativo para aliviar o estresse na cadeia molecular e ajudar a manter sua topologia. normal.

No ponto em que os fios com giros negativos são introduzidos, atua a ligase, que é capaz de unir as duas extremidades da cadeia de corte por meio de um mecanismo dependente de ATP.

É justamente nessa parte do processo que as quinolonas exercem seu mecanismo de ação. A quinolona se interpõe entre o DNA e o domínio da ligase da topoisomerase II, estabelecendo ligações moleculares com ambas as estruturas que literalmente "travam" a enzima, evitando que o DNA se reúna.

Fragmentação de DNA

Com isso, a fita de DNA - que deve ser contínua para que a célula seja viável - começa a se fragmentar, tornando impossível a replicação celular, a transcrição do DNA e a síntese de compostos pela célula, o que em última instância leva à sua lise (destruição).

A ligação à topoisomerase II é o principal mecanismo de ação das quinolonas contra bactérias gram negativas.

No entanto, a introdução de modificações químicas nas gerações mais recentes desse fármaco tem permitido o desenvolvimento de moléculas com atividade contra bactérias gram-positivas, embora nesses casos o mecanismo de ação seja baseado na inibição da topoisomerase IV.

Inibição de topoisomerase IV

Como a topoisomerase II, a topoisomerase IV é capaz de separar e cortar a dupla hélice do DNA, mas neste caso nenhum segmento de ferida negativa é introduzido.

A topoisomerase IV é vital em bactérias negativas para a duplicação celular, uma vez que o DNA da "bactéria filha" permanece ligado ao da "bactéria mãe", sendo a topoisomerase IV a função de separar as duas fitas no ponto exato para permitir que ambas as células (pai e filha) têm exatamente as mesmas cópias de DNA.

Por outro lado, a topoisomerase IV também ajuda a eliminar os superenrolamentos causados pela separação das fitas de DNA, embora sem a introdução de fitas com espiras negativas.

Ao interferir na ação dessa enzima, as quinolonas não apenas inibem a duplicação bacteriana, mas também levam à morte da bactéria, na qual se acumula uma longa fita de DNA não funcional, impossibilitando o cumprimento de seus processos vitais.

Isso é particularmente útil contra bactérias gram-positivas; Por isso, um intenso trabalho tem sido feito para desenvolver uma molécula capaz de interferir na ação dessa enzima, algo que se conseguiu nas quinolonas de terceira e quarta gerações.

Classificação das quinolonas

As quinolonas são divididas em dois grandes grupos: quinolonas não fluoradas e fluroquinolonas.

O primeiro grupo também é conhecido como quinolonas de primeira geração e possui uma estrutura química relacionada ao ácido nalidíxico, sendo este o tipo de molécula da classe. De todas as quinolonas, essas são as que apresentam o espectro de ação mais restrito. Hoje em dia, raramente são prescritos.

No segundo grupo estão todas as quinolonas que possuem um átomo de flúor na posição 6 ou 7 do anel da quinolina. De acordo com seu desenvolvimento, são classificados em quinolonas de segunda, terceira e quarta geração.

As quinolonas de segunda geração têm um espectro mais amplo do que as de primeira geração, mas ainda restrito a bactérias gram-negativas.

Por sua vez, as quinolonas de terceira e quarta gerações foram projetadas para também ter efeito sobre os germes gram-positivos, por isso têm um espectro mais amplo do que seus predecessores.

Aqui está uma lista das quinolonas que pertencem a cada um dos grupos. No topo da lista está o antibiótico típico de cada classe, ou seja, o mais conhecido, usado e prescrito. No restante das posições, as moléculas menos conhecidas do grupo são nomeadas.

Quinolonas de primeira geração

- Ácido nalidíxico.

- Ácido oxolínico.

- Ácido pipemídico.

- Cinoxacina.

As quinolonas de primeira geração são usadas atualmente apenas como anti-sépticos urinários, uma vez que suas concentrações séricas não atingem níveis bactericidas; portanto, eles desempenham um papel importante na prevenção de infecções urinárias, especialmente quando procedimentos de instrumentação devem ser realizados.

Quinolonas de segunda geração

- Ciprofloxacina (talvez a quinolona mais utilizada, especialmente no tratamento de infecções urinárias).

- Ofloxacina.

A ciprofloxacina e a oflaxina são os dois principais representantes das quinolonas de segunda geração com efeito bactericida, tanto no trato urinário quanto no campo sistêmico.

Lomefloxacina, norfloxacina, pefloxacina e rufloxacina também fazem parte desse grupo, embora sejam utilizadas com menor frequência por sua ação se limitar principalmente ao trato urinário.

Além da atividade contra bactérias gram-negativas, as quinolonas de segunda geração também têm efeito contra algumas Enterobacteriaceae, estafilococos e, até certo ponto, Pseudomonas aeruginosa.

Quinolonas de terceira geração

- Levofloxacina (conhecida por estar entre as primeiras quinolonas com efeito contra estreptococos e formalmente indicada em infecções respiratórias).

- Balofloxacino.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacina.

Neste grupo de antibióticos, a preferência foi dada à atividade contra os gram positivos, sacrificando um pouco a atividade contra os gram negativos.

Quinolonas de quarta geração

O antibiótico típico desse grupo é a moxifloxacina, que foi desenhada com o objetivo de combinar em um único fármaco a clássica atividade anti-gram negativa das fluoroquinolonas de primeira e segunda geração com a atividade anti-gram positiva da terceira geração.

Junto com a moxifloxacina, gatifloxacina, clinafloxacina e prulifloxacina foram desenvolvidas como parte desse grupo; Todos são antibióticos de amplo espectro com atividade sistêmica contra gram negativos, gram positivos (estreptococos, estafilococos), bactérias atípicas (clamídia, micoplasma) e até P. aeruginosa.

Referências

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