Metaloproteinases: características, funções e tipos - Ciência - 2023

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As metaloproteinases ou metaloproteases são enzimas que degradam proteínas e que requerem a presença de um átomo de metal para ter atividade. O braço executivo de todas as atividades realizadas por uma célula são as enzimas.

Embora muitas proteínas tenham um papel estrutural, um grande número, senão a maioria, tem alguma atividade catalítica. Um grupo dessas enzimas é responsável pela degradação de outras proteínas.

Coletivamente, essas enzimas são chamadas de proteinases ou proteases. O grupo de proteases que requerem um átomo de metal para ser ativo são chamados de metaloproteinases.

Características

As proteases, em geral, cumprem um importante e numeroso grupo de tarefas em uma célula. A tarefa mais global de todas é permitir a renovação das proteínas presentes em uma célula.

Ou seja, eliminar proteínas antigas e permitir sua substituição por novas proteínas. Novas proteínas são sintetizadas de novo nos ribossomos durante o processo de tradução.

O papel mais importante das metaloproteinases, em particular, é regular o comportamento da célula. Isso é conseguido por este grupo particular de proteases controlando a presença e o tempo de presença de reguladores transcricionais, mediadores de resposta, receptores, proteínas estruturais da membrana e organelas internas, etc.

Dependendo do seu modo de degradação, as proteases, incluindo as metaloproteinases, são classificadas em endoproteases (metaloendoproteases) ou exoproteases (metaloexoproteases).

Os primeiros degradam as proteínas de uma extremidade da proteína (isto é, amino ou carboxila). As endoproteases, por outro lado, cortam o interior da proteína com certa especificidade.

Características gerais das metaloproteinases

As metaloproteinases são talvez o grupo mais diverso de proteases das seis que existem. As proteases são classificadas de acordo com seu mecanismo catalítico. Esses grupos são as proteases de cisteína, serina, treonina, ácido aspártico, ácido glutâmico e as metaloproteinases.

Todas as metaloproteinases requerem um átomo de metal para realizar sua clivagem catalítica. Os metais presentes nas metaloproteinases incluem principalmente zinco, mas outras metaloproteinases usam cobalto.

Para cumprir sua função, o átomo de metal deve ser complexado de forma coordenada à proteína. Isso é feito por meio de quatro pontos de contato.

Três deles usam um dos aminoácidos carregados histidina, lisina, arginina, glutamato ou aspartato. O quarto ponto de coordenação é formado por uma molécula de água.

Classificação

A União Internacional de Bioquímica e Biologia Molecular estabeleceu um sistema de classificação para enzimas. Nesse sistema, as enzimas são identificadas pelas letras EC e um sistema de codificação de quatro números.

O primeiro número identifica enzimas de acordo com seu mecanismo de ação e as divide em seis grandes classes. O segundo número os separa de acordo com o substrato sobre o qual atuam. Os outros dois números realizam divisões ainda mais específicas.

Como as metaloproteinases catalisam reações de hidrólise, são identificadas com o número EC4, de acordo com este sistema de classificação. Além disso, pertencem à subclasse 4, que abriga todas as hidrolases que atuam nas ligações peptídicas.

As metaloproteinases, como o resto das proteinases, podem ser classificadas de acordo com o local da cadeia polipeptídica que ataca.

-Exopeptidases de metaloproteinases

Eles atuam nas ligações peptídicas dos aminoácidos terminais da cadeia polipeptídica. Todas as metaloproteinases que possuem dois íons metálicos catalíticos e algumas com um único íon metálico estão incluídas aqui.

- Endopeptidases de metaloproteinases

Eles atuam em qualquer ligação peptídica dentro da cadeia polipeptídica, resultando em duas moléculas polipeptídicas de baixo peso molecular.

Muitas das metaloproteinases com um único íon metálico catalítico agem dessa maneira. Isso inclui metaloproteinases de matriz e proteínas ADAM.

Metaloproteinases de matriz (MMP)

São enzimas capazes de atuar cataliticamente sobre alguns componentes da matriz extracelular. A matriz extracelular é o conjunto de todas as substâncias e materiais que fazem parte de um tecido e que se encontram do lado de fora das células.

São um grande grupo de enzimas presentes nos processos fisiológicos e participam das alterações morfológicas e funcionais de diversos tecidos.

Nos músculos esqueléticos, por exemplo, eles desempenham um papel muito importante na formação, remodelação e regeneração do tecido muscular. Eles também atuam sobre os vários tipos de colágenos presentes na matriz extracelular.

Colagenases (MMP-1, MMP-8, MMP-13, MMP-18)

Enzimas hidrolíticas que atuam no colágeno tipo I, II e III encontrados entre as células. Produto do catabolismo dessas substâncias é obtido o colágeno desnaturado ou a gelatina.

Em vertebrados, essa enzima é produzida por diferentes células, como fibroblastos e macrófagos, bem como por células epiteliais. Eles também podem atuar sobre outras moléculas da matriz extracelular.

Gelatinases (MMP-2, MMP-9)

Auxiliam no processo de catabolismo dos colágenos tipo I, II e III. Também atuam sobre o colágeno desnaturado ou gelatina obtida após a ação das colagenases.

Estromalisinas (MMP-3, MMP-10, MMP-11)

Eles atuam sobre os colágenos do tipo IV e outras moléculas da matriz extracelular associadas ao colágeno. Sua atividade na gelatina é limitada.

Matrilisinas (MMP-7, MMP-26).

São metaloproteinases estruturalmente mais simples do que as outras. Eles estão relacionados às células epiteliais tumorais.

Metaloproteases associadas à membrana (MT-MMP)

Eles fazem parte das membranas basais. Eles participam das atividades proteolíticas de outras metaloproteinases na matriz.

Neprilisina

A neprilisina é uma metaloproteinase de matriz que possui zinco como íon catalisador. É responsável pela hidrólise dos peptídeos no resíduo hidrofóbico do terminal amino.

Esta enzima é encontrada em vários órgãos, incluindo o rim, cérebro, pulmão, músculo liso vascular, bem como endotelial, coração, sangue, células de gordura e fibroblastos.

A neprilisina é essencial para a degradação metabólica de peptídeos vasoativos. Alguns desses peptídeos atuam como vasodilatadores, mas outros têm efeitos vasoconstritores.

A inibição da neprisilina, em conjunto com a inibição do receptor da angiotensina, tornou-se uma terapia alternativa muito promissora no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca.

Outras metaloproteinases de matriz

Existem algumas metaloproteinases que não se enquadram em nenhuma das categorias acima. Exemplo deles temos o MMP-12; MMP-9; MMP-20; MMP-22; MMP-23 e MMP-28.

- Proteínas ADAM

ADAMs (A Disintegrin And Metaloprotease, por seu nome em inglês) são um grupo de metaloproteinases, conhecidas como metaloproteases - desintegrinas.

Isso inclui enzimas que cortam ou removem porções de proteínas que são excluídas da célula pela membrana celular.

Alguns ADAMs, especialmente em humanos, não possuem um domínio de protease funcional. Suas principais funções incluem a atuação na espermatogênese e na fusão espermatozoide-óvulo. Eles são um componente importante do veneno de muitas cobras.

Outras funções e alterações

Modificação de proteína

As metaloproteinases podem participar da modificação (maturação) de algumas proteínas em processos pós-traducionais.

Isso pode ocorrer concomitantemente ou após a síntese da proteína-alvo ou no local final onde ela reside para exercer sua função. Isto é geralmente conseguido com a clivagem de um número limitado de resíduos de aminoácidos da molécula alvo.

Em reações de clivagem mais extensas, as proteínas alvo podem ser completamente degradadas.

Efeitos na saúde

Qualquer alteração no funcionamento das metaloproteinases pode ter efeitos indesejáveis na saúde humana. Além disso, alguns outros processos patológicos envolvem de alguma forma a participação desse importante grupo de enzimas.

A metaloproteinase 2 da matriz, por exemplo, desempenha um papel importante na invasão, progressão e metástase do câncer, incluindo o câncer endometrial. Em outros casos, a alteração da homeostase do MME tem sido associada à artrite, inflamação e alguns tipos de câncer.

Finalmente, as metaloproteinases cumprem outras funções na natureza que não estão diretamente relacionadas com a fisiologia do indivíduo que as produz. Para alguns animais, por exemplo, a produção de venenos é importante em seu modo de sobrevivência.

Na verdade, o veneno de muitas cobras contém uma mistura complexa de compostos bioativos. Entre elas estão várias metaloproteinases que causam sangramento, dano tecidual, edema, necrose, entre outros efeitos na vítima.

Patologias associadas

Foi possível determinar que as enzimas da família MMP participam do desenvolvimento de várias doenças; doenças de pele, disfunções vasculares, cirrose, enfisema pulmonar, isquemia cerebral, artrite, periodontite e metástase de câncer, entre outras.

Acredita-se que a grande variedade de formas que podem ocorrer nas metaloproteinases da matriz possa favorecer a alteração de diversos mecanismos de regulação genética, levando a uma mudança no perfil genético.

Para inibir o desenvolvimento de patologias associadas às MMP, diferentes inibidores de metalopreinases, naturais e artificiais, têm sido usados.

Inibidores naturais foram isolados de vários organismos marinhos, incluindo peixes, moluscos, algas e bactérias. Os inibidores sintéticos, por sua vez, geralmente contêm um grupo quelante que se liga e inativa o íon metálico catalítico. Os resultados obtidos com essas terapias, no entanto, não foram conclusivos.

Usos terapêuticos

As metaloproteinases da matriz têm vários usos terapêuticos. Eles são usados para tratar queimaduras, bem como vários tipos de úlceras. Eles também têm sido usados para remover tecido cicatricial e para facilitar o processo de regeneração em transplantes de órgãos.

Referências

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