p53 (proteína): funções, ciclo celular e doenças - Ciência - 2023

Contente

p53 é uma proteína promotora de apoptose que atua como um sensor de estresse celular em resposta a sinais hiperproliferativos, danos ao DNA, hipóxia, encurtamento de telômeros e outros.

Seu gene foi inicialmente descrito como um oncogene, relacionado a diferentes tipos de câncer. Sabe-se agora que tem capacidade de supressão de tumor, mas também é essencial para a sobrevivência celular, incluindo células cancerosas.

Tem a capacidade de interromper o ciclo celular, permitindo que a célula se ajuste e sobreviva ao dano patológico ou, em caso de dano irreversível, pode desencadear o suicídio celular por apoptose ou uma "senescência" que interrompe a divisão celular.

A proteína p53 pode regular uma variedade de processos celulares de forma positiva ou negativa, mantendo a homeostase sob condições padrão.

Catalogado como fator de transcrição, o p53 atua regulando a transcrição do gene que codifica a quinase dependente de ciclina p21, responsável por regular a entrada no ciclo celular.

Em condições normais, as células apresentam baixo nível de p53, uma vez que esta, antes de ser ativada, está interagindo com a proteína MDM2, que atua como ubiquitina ligase, marcando-a para degradação em proteassomas.

Geralmente, o estresse de danos ao DNA leva ao aumento da fosforilação de p53, o que reduz a ligação da proteína MDM2. Isso leva a um aumento da concentração de p53, o que permite que atue como um fator de transcrição.

O P53 se liga ao DNA para exercer sua função de fator de transcrição, inibindo ou promovendo a transcrição de genes. Todos os sítios de DNA aos quais a proteína se liga estão localizados na região 5 'das sequências de consenso.

Estrutura

A estrutura da proteína p53 pode ser dividida em 3 regiões:

(1) Um terminal amino, que possui a região de ativação transcricional; 4 dos 6 locais de fosforilação conhecidos para regulação de proteínas estão localizados lá.

(2) Uma região central, que contém blocos de sequência altamente conservados, onde a maioria das mutações oncogênicas está localizada.

Esta região é necessária para a ligação específica de p53 a sequências de DNA, e foi observado que também existem sítios de ligação para íons metálicos, que parecem manter os arranjos conformacionais da proteína.

(3) Um terminal carboxila, que contém as sequências de oligomerização e localização nuclear; dois outros locais de fosforilação estão localizados nesta extremidade. Esta região foi descrita por cientistas como a mais complexa de p53.

O terminal carboxila de p53 contém uma região que regula negativamente a capacidade de ligação específica de p53 ao DNA.

Dentro da proteína p53, há cinco domínios que são conservados de anfíbios a primatas; um localizado na extremidade do terminal amino e os outros quatro na região central.

Características

Duas funções possíveis foram identificadas para a proteína p53; o primeiro na promoção da diferenciação celular e o segundo como ponto de controle genético para a parada do ciclo celular em resposta aos danos causados ao DNA.

A proteína p53 induz nos linfócitos B a diferenciação dos estágios iniciais para os avançados, participa do arranjo do complexo principal de histocompatibilidade.

O p53 é encontrado em níveis elevados nos túbulos seminíferos testiculares, particularmente nas células no estágio de paquiteno da meiose, ponto no qual a transcrição celular é interrompida.

Nos oócitos e embriões iniciais de Xenopus Iaevis Existem também altas concentrações da proteína p53, sugerindo que ela pode desempenhar um papel crucial no desenvolvimento embrionário inicial.

Experimentos realizados com camundongos geneticamente modificados, para os quais o gene da proteína p53 foi deletado, indicam que sua expressão não é essencial para os estágios iniciais da embriogênese, mas tem um papel importante no desenvolvimento murino.

O P53 é ativado por danos ao DNA causados por alta irradiação de luz ultravioleta, radiação ionizante, pela mitomicina C, etoposídeo, pela introdução de enzimas de restrição de DNA nos núcleos das células e até mesmo por transfecção de DNA no local.

Ciclo celular

Se o dano ao DNA não for reparado antes da síntese replicativa ou mitose, pode ocorrer disseminação de lesões mutagênicas. O p53 desempenha um papel fundamental como detector de danos no genoma e guardião da fase G1 do ciclo celular.

A proteína p53 controla o avanço do ciclo celular principalmente pela ativação de 3 genes: AT, p53 e GADD45. Eles fazem parte de uma via de transdução de sinal que causa a interrupção do ciclo celular após dano ao DNA.

A proteína p53 também estimula a transcrição do gene p21, que se liga aos complexos G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk e ciclina D e inibe suas atividades, resultando na hipofosforilação de pRb (proteína retinoblastoma ) e, portanto, a interrupção do ciclo celular.

A proteína p53 participa da indução da transcrição de p21Waf1, que resulta na parada do ciclo celular em G1. Também pode contribuir para a interrupção do ciclo G2, induzindo a transcrição de GADD45, p21, 14-3-3 e reprimindo a transcrição de ciclina B.

As vias bioquímicas envolvidas na parada da fase G2 do ciclo celular são reguladas pelo CdC2, que possui quatro alvos transcricionais: p53, GADD45, p21 e 14-3-3.

A entrada na mitose também é regulada pela p53, uma vez que esta proteína regula negativamente a expressão do gene da ciclina B1 e do gene Cdc2. A união de ambos é necessária para a entrada na mitose, acredita-se que isso ocorra para garantir que as células não escapem do bloqueio inicial.

Outro mecanismo dependente do p53 é a ligação entre o p21 e o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA), sendo esta a principal subunidade complementar da DNA polimerase replicativa, necessária para a síntese e reparo do DNA.

Doenças

A proteína p53 tem sido classificada como "guardiã do genoma", "estrela da morte", "policial bom, policial mau", "acrobata da tumorigênese", entre outras, por cumprir funções importantes tanto em patologias quanto em câncer .

As células cancerosas são geralmente interrompidas e sua sobrevivência e proliferação dependem de alterações nas vias controladas pelo p53.

As alterações mais comuns observadas em tumores humanos estão no domínio de ligação ao DNA do p53, que prejudica sua capacidade de atuar como fator de transcrição.

Análises moleculares e imunohistoquímicas de pacientes com câncer de mama mostraram um acúmulo aberrante da proteína p53 no citoplasma das células tumorais, longe de sua localização normal (núcleo), o que parece indicar algum tipo de inativação funcional / conformacional do tumor. proteína.

O acúmulo anormal da proteína reguladora da proteína p53 MDM2 é visto na maioria dos tumores, especialmente sarcomas.

A proteína viral E6 expressa pelo HPV liga-se especificamente à proteína p53 e induz sua degradação.

Para os pesquisadores, a proteína p53 continua sendo um paradigma, já que a maioria das mutações pontuais leva à síntese de uma proteína estável, mas "inativa" no núcleo das células tumorais.

Síndrome de Li-Fraumeni

Como mencionado, a proteína p53 desempenha um papel crucial no desenvolvimento de várias classes de câncer, e famílias de pacientes com síndrome de Li-Fraumeni estão predispostas a muitos deles.

A síndrome de Li-Fraumeni foi descrita pela primeira vez em 1969. É uma doença genética hereditária cujo mecanismo subjacente tem a ver com diferentes mutações da linha germinativa no gene p53, que acabam levando a diferentes tipos de câncer em humanos.

Inicialmente, acreditava-se que essas mutações eram responsáveis por tumores ósseos e sarcomas de tecidos moles, bem como carcinoma sinusal na pré-menopausa, tumores cerebrais, carcinomas neocorticais e leucemias; tudo em pacientes de diferentes idades, desde jovens a adultos.

Atualmente, inúmeros estudos têm demonstrado que essas mutações também causam melanomas, tumores gástricos e pulmonares, carcinomas pancreáticos, entre outros.

Referências

Aylon, Y., & Oren, M. (2016). O Paradoxo de p53: O que, como e por quê? Perspectivas de Cold Spring Harbor na medicina, 1–15.
Chen, J. (2016). The Cell-Cycle Arrest and Apoptotic Function of p53 in Tumor Initiation and Progression. Perspectivas de Cold Spring Harbor na medicina, 1–16.
Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 anos de pesquisa do p53 (1ª ed.). Nova York: Springer.
Kuerbitz, S. J., Plunkett, B. S., Walsh, W. V, & Kastan, M. B. (1992). O p53 de tipo selvagem é um determinante do ponto de verificação do ciclo celular após irradiação. Natl. Acad. Sci., 89(Agosto), 7491–7495.
Levine, A. J., & Berger, S. L. (2017). A interação entre as mudanças epigenéticas e a proteína p53 nas células-tronco. Genes e Desenvolvimento, 31, 1195–1201.
Prives, C., & Hall, P. (1999). O caminho do p53. Journal of Pathology, 187, 112–126.
Prives, C., & Manfredi, J. (1993). A proteína supressora de tumor p53: revisão da reunião. Genes e Desenvolvimento, 7, 529–534.
Varley, J. M. (2003). Germline TP53 Mutations and Li-Fraumeni Syndrome. Mutação humana, 320, 313–320.
Wang, X., Simpson, E. R., & Brown, K. A. (2015). p53: Proteção contra o crescimento do tumor além dos efeitos no ciclo celular e na apoptose. Pesquisa sobre câncer, 75(23), 5001–5007.