Prostaglandinas: estrutura, síntese, funções, inibidores - Ciência - 2023

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As prostaglandinas São substâncias semelhantes aos hormônios de produção e ação local, de vida extremamente curta, compostos por ácidos graxos poliinsaturados e oxigenados, com amplo espectro de poderosos efeitos fisiológicos. Eles são produzidos pela maioria dos eucariotos e quase todos os órgãos e tipos de células.

As prostaglandinas (abreviado PG) devem seu nome ao fato de terem sido isoladas pela primeira vez da próstata ovina. São membros de uma família de ácidos graxos essenciais denominados eicosanóides, em alusão à característica de possuírem 20 carbonos (a raiz grega "eikosi", usada para formar o termo, significa vinte).

Apesar de sua multifuncionalidade, todas as prostaglandinas têm a mesma estrutura molecular básica. Eles são derivados do ácido araquidônico, que por sua vez é derivado de fosfolipídios nas membranas celulares.

Quando necessário, são liberados, utilizados e degradados em compostos inativos, tudo sem migrar dos tecidos onde são sintetizados.

As prostaglandinas diferem dos hormônios em: 1) não serem produzidas por glândulas especializadas; e 2) não ser armazenado e não transportado para longe de seu local de síntese. Este último fato se deve ao fato de se degradarem em poucos segundos. No entanto, às vezes são chamados de autocoids ou hormônios do tecido.

História

Em 1930, R. Kurzrok e C. C. Lieb relataram que o endométrio uterino humano se contraiu e relaxou ritmicamente quando exposto ao sêmen. Em 1935, U. S. von Euler relatou que esse tipo de contração se devia à ação de um tipo de lipídio insaturado até então desconhecido, que chamou de prostaglandina.

Em 1957, S. Bergström e J. Sjövall relataram pela primeira vez a síntese do ácido araquidônico e o isolamento em sua forma cristalina de uma prostagandina (PGF_2α) Em 1960, esses autores relataram ter purificado uma segunda prostaglandina (PGE₂).

Entre 1962 e 1966, as equipes de S. Bergström (em colaboração com B. Samuelsson) e D. A. van Dorp relataram ter alcançado a síntese de PGE₂ do ácido araquidônico e elucidaram as estruturas cristalinas da PGF_2α e a PGE₂.

Essas descobertas permitiram a síntese de prostaglandinas em quantidades suficientes para a realização de estudos farmacológicos. Em 1971, J. R. Vane relatou que a aspirina e os agentes anti-inflamatórios não esteroides inibem a síntese de prostaglandinas.

Por suas pesquisas sobre prostaglandinas, S. von Euler em 1970 e S. Bergström, B. Samuelsson e R. Vane em 1982, receberam o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia.

Estrutura

As prostaglandinas são derivadas de um lipídio hipotético, denominado ácido prostanóico, com 20 átomos de carbono, dos quais os numerados de 8 a 12 formam um anel ciclopentano, e os numerados de 1 a 7 e de 12 a 20 formam as respectivas cadeias paralelo (chamado R1 e R2) que começa a partir do referido anel.

Existem 16 ou mais prostaglandinas, a maioria designadas com a sigla PG, às quais é adicionada uma terceira letra (A - I) que denota os substituintes do anel ciclopentano e um subscrito composto por um número que denota a quantidade de ligações duplica em R1 e R2, e às vezes também por um símbolo, denotando outros detalhes estruturais.

Substituintes no anel de ciclopentano podem ser, por exemplo: A = cetonas α,β-insaturado (PGA); E = β-hidroxicetonas (PGE); F = 1,3-dióis (PGF). PGA - PGI são os grupos primários de prostaglandinas.

No caso da PGF₂, as iniciais indicam que é uma prostaglandina do grupo F com duas ligações duplas em R1 e R2. No caso da PGF_α, α indica que o grupo OH do carbono 9 está do mesmo lado do anel ciclopentano que R1, enquanto que o do PGF_β, β indica o contrário.

Síntese

A síntese de prostaglandinas aumenta em resposta a estímulos que rompem as membranas celulares, como irritantes químicos, infecções ou trauma mecânico. Mediadores inflamatórios, como citocinas e complemento, desencadeiam esse processo.

Hidrólise por fosfolipase A₂ faz com que os fosfolipídios da membrana celular se transformem em ácido araquidônico, um precursor da maioria dos eicosanóides. A catálise por ciclooxigenases (enzimas COX), também chamada de prostaglandina H sintetases, converte o ácido araquidônico em PGH₂.

As células humanas produzem duas isoformas de ciclooxigenases, COX-1 e COX-2. Eles compartilham 60% de homologia no nível de aminoácidos e são semelhantes na estrutura tridimensional, porém são codificados por genes de cromossomos diferentes.

COX-1 e COX-2 catalisam duas etapas de reação: 1) formação do anel ciclopentano e adição de duas moléculas O₂, para formar PGG₂; 2) conversão de um grupo hidroperóxido em um grupo OH, para formar PGH₂. Por ação de outras enzimas, PGH₂ é transformado nas outras prostaglandinas.

Apesar de catalisar as mesmas etapas de reação, as diferenças na localização celular, expressão, regulação e requisitos de substrato entre COX-1 e COX-2 determinam que cada uma inicia a síntese de prostaglandinas estrutural e funcionalmente diferentes.

Características

Como o espectro de seus modos de ação e efeitos fisiológicos é muito amplo, é difícil traçar uma lista exaustiva e detalhada das funções das prostaglandinas.

Em geral, essas funções podem ser classificadas com base nas duas enzimas COX envolvidas (recentemente, foi levantada a existência de uma terceira enzima COX).

A COX-1 promove a síntese permanente de prostaglandinas, necessária à homeostase diária do corpo, que modula o fluxo sanguíneo, a contração e o relaxamento dos músculos dos sistemas digestivo e respiratório, temperatura, proliferação da mucosa gástrica e intestinal, função plaquetária e antitrombogênese.

A COX-2 promove a síntese transitória de prostaglandinas, necessária para eventuais processos fisiológicos ou para a cura de doenças ou danos traumáticos, que modulam inflamação, febre, dor, cicatrizes, adaptação ao estresse renal, deposição de osso trabecular , ovulação, placentação, contrações uterinas e trabalho de parto.

Receptores

Para cumprir sua ampla variedade de funções, as prostaglandinas devem se ligar a receptores específicos (proteínas de superfície às quais se ligam) nas células-alvo. O modo de ação das prostaglandinas talvez dependa menos de sua estrutura molecular do que desses receptores.

Existem receptores de prostaglandinas em todos os tecidos do corpo. Embora esses receptores tenham características estruturais comuns, eles mostram especificidade para grupos primários de prostaglandinas.

Por exemplo, PGE₂ liga-se a receptores DP, EP_1,EP₂, EP₃ e EP₄; PGI₂ liga-se ao receptor IP; PGF₂_α liga-se ao receptor FP; TXA₂ liga-se ao receptor TP.

As prostaglandinas e esses receptores trabalham em conjunto com um grupo de moléculas regulatórias chamadas proteínas G, capazes de enviar sinais através das membranas celulares, o que é chamado de transdução.

Por meio de um complexo mecanismo molecular, as proteínas G atuam como interruptores que podem ser ligados ou desligados.

Inflamação

Os quatro sintomas clássicos de inflamação são edema, rubor, temperatura alta e dor. A inflamação é uma resposta do sistema imunológico a traumas mecânicos, agentes químicos, queimaduras, infecções e várias patologias. É uma adaptação que normalmente permite que os tecidos se curem e restaurem o equilíbrio fisiológico.

A inflamação persistente pode estar envolvida no desenvolvimento de danos a tecidos e órgãos, artrite, câncer e doenças autoimunes, cardiovasculares e neurodegenerativas. Três prostaglandinas, especificamente PGE₂, PGI₂ e PGD₂, têm um papel fundamental no desenvolvimento e na duração da inflamação.

PGE₂ é a prostaglandina mais abundante e funcionalmente diversa. É de grande interesse porque está envolvido nos quatro sintomas clássicos da inflamação.

Causa edema, vermelhidão e aumento da temperatura, aumentando a dilatação arterial e a permeabilidade vascular. Produz dor porque atua diretamente no sistema nervoso.

PGI₂ É um potente vasodilatador de grande importância na regulação da homeostase cardíaca.É a prostaglandina mais abundante no líquido sinovial das articulações artríticas. PGD₂ está presente tanto no sistema nervoso quanto nos tecidos periféricos. Ambas as prostaglandinas causam edema agudo e dor.

Inibidores

O ácido acetilsalicílico (AAC), ou aspirina, foi comercializado a partir de 1899 pela empresa farmacêutica alemã Bayer. Em 1971, foi determinado que a aspirina atua inibindo a síntese de prostaglandinas.

O AAC forma, por acetilação, uma ligação covalente com o sítio ativo das enzimas ciclooxigenase (COX-1, COX-2). Esta reação é irreversível e gera um complexo AAC-COX inativo. Nesse caso, as células devem produzir novas moléculas COX para retomar a produção de prostaglandinas.

A inibição da produção de prostaglandinas reduz a inflamação e a dor por elas causadas. No entanto, outras funções importantes também são afetadas.

As prostaglandinas modulam a regeneração da mucosa gástrica que protege o estômago de seus próprios ácidos e enzimas. A perda de integridade dessa mucosa pode causar o aparecimento de úlceras.

Além do AAC, muitos outros antiinflamatórios não esteroidais (AINEs) atuam inibindo a síntese de prostaglandinas por meio da inativação das enzimas COX.

Vários AINEs (alguns de seus nomes comerciais entre parênteses) de uso comum são: acetaminofeno ou paracetamol (Tylenol^®), diclofenaco (Voltaren^®), etodolac (Lodine^®), ibuprofeno (Motrin^®), indometacina (Indocin^®), cetoprofeno (Orudis^®), meloxicam (Movimex^®), naproxeno (Naprosyn^®), piroxicam (Feldene^®).

Doenças relacionadas

Distúrbios na produção e ação das prostaglandinas estão implicados em problemas reprodutivos, processos inflamatórios, doenças cardiovasculares e câncer.

As prostaglandinas são muito importantes em: 1) contração e inflamação do músculo liso, que afeta o ciclo menstrual e o parto; 2) a resposta imune, que afeta a implantação do óvulo e a manutenção da gravidez; 3) tônus vascular, que afeta a pressão arterial durante a gravidez.

Os problemas reprodutivos causados pela falha em regular as prostaglandinas incluem dismenorreia, endometriose, menorragia, infertilidade, aborto espontâneo e hipertensão na gravidez.

As prostaglandinas controlam os processos inflamatórios no corpo e a contração dos brônquios. Quando a inflamação dura mais que o normal, podem ocorrer artrite reumatóide, uveíte (inflamação do olho) e várias doenças alérgicas, incluindo asma.

As prostaglandinas controlam a homeostase cardiovascular e a atividade das células vasculares. Quando a atividade da prostaglandina é defeituosa, podem ocorrer ataques cardíacos, trombose, trombofilia, sangramento anormal, aterosclerose e doença vascular periférica.

As prostaglandinas têm efeitos imunossupressores, podendo ativar carcinógenos, favorecendo o desenvolvimento do câncer. A superexpressão da enzima COX-2 pode acelerar a progressão do tumor.

Uso clínico

As prostaglandinas surgiram no cenário clínico em 1990. Elas são essenciais para o tratamento do glaucoma devido à sua poderosa capacidade de reduzir a pressão intraocular.

Prostaciclina (PGF₂) é o inibidor mais potente da agregação plaquetária que existe. Também decompõe as agregações plaquetárias já presentes no sistema circulatório. A prostaciclina é benéfica no tratamento de pacientes com hipertensão pulmonar.

PGE₁ e PGE₂ Sintéticos são usados para induzir o parto. PGE₁ Também é usado para manter o canal arterial nos casos de cardiopatia congênita na infância.

O tratamento com prostaglandinas exógenas pode ajudar nos casos em que a produção de prostaglandinas endógenas é deficiente.

Exemplos de prostaglandinas

PGE₂ É a prostaglandina presente na maior variedade de tecidos, para os quais tem funções muito variadas. Está envolvida na resposta à dor, vasodilatação (protege contra isquemia) e broncoconstrição, proteção gástrica (modula a secreção de ácido e o fluxo sanguíneo do estômago), produção de muco e febre.

No endométrio, a concentração de PGE₂ aumenta na fase lútea do ciclo menstrual, atingindo seu máximo durante a menstruação, indicando que essa prostaglandina tem importante papel na fertilidade feminina.

O PGD₂está presente no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos. Possui capacidade homeostática e inflamatória. Está envolvida no controle do sono e na percepção da dor. Está envolvida na doença de Alzheimer e na asma.

PGF₂_α está presente na musculatura lisa dos brônquios, vasos sanguíneos e útero. Ela está envolvida na broncoconstrição e no tônus vascular. Isso pode causar abortos.

Tromboxanos A₂e B₂ (TxA₂, TxB₂) são prostaglandinas presentes nas plaquetas. Prostaciclina (PGF₂) é uma prostaglandina presente no endotélio arterial.

TxA₂e TxB₂ são vasoconstritores que promovem a agregação plaquetária. PGF₂é tudo ao contrário. A homeostase do sistema circulatório depende da interação entre essas prostaglandinas.

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