GABA (neurotransmissor): receptores, funções e alterações - Ciência - 2023

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o GABA ouácido gama aminobutírico é o neurotransmissor inibitório mais importante do sistema nervoso. É o neurotransmissor inibitório mais abundante e é encontrado em todo o cérebro e medula espinhal.

Na verdade, entre 30 e 40% dos neurônios em nosso cérebro trocam o neurotransmissor GABA. Esses neurônios são chamados de GABAérgicos. Esta substância é essencial no plano sensitivo, cognitivo e motor. Ele também desempenha um papel importante na resposta ao estresse.

Os neurônios estão interconectados em nosso cérebro e trocam neurotransmissores excitatórios e inibitórios para enviar mensagens uns aos outros.

Excesso de excitação causaria instabilidade em nossa atividade cerebral. Os neurônios iriam transmitir sinapses excitatórias a outros neurônios que, por sua vez, iriam excitar seus vizinhos. A excitação se propagaria para os neurônios de onde se originou a ativação, fazendo com que todos os neurônios do cérebro se descarregassem de forma incontrolável.

Isso é o que acontece em ataques epilépticos ou convulsões. Na verdade, alguns cientistas afirmam que uma das causas da epilepsia é uma alteração dos neurônios que secretam GABA ou seus receptores.

Por outro lado, muita excitação pode causar irritabilidade, nervosismo, insônia, distúrbios motores, etc.

É por isso que a atividade dos neurônios inibitórios, como aqueles que secretam ácido gama aminobutírico, é tão importante. Essa substância permite que você equilibre a ativação do cérebro, de modo que os níveis ideais de excitação sejam mantidos o tempo todo.

Para fazer isso, os receptores GABA localizados nos neurônios recebem mensagens químicas que os fazem inibir ou diminuir os impulsos nervosos. Desta forma, o GABA atua como um freio após períodos de intenso estresse; produz relaxamento e induz o sono. Na verdade, alguns medicamentos usados para tratar a ansiedade, como os benzodiazepínicos, estimulam os receptores GABA.

Níveis alterados de ácido gama aminobutírico estão associados a distúrbios psiquiátricos e neurológicos. Níveis baixos dessa substância ou diminuição de sua função estão ligados à ansiedade, depressão, esquizofrenia, distúrbios do sono, insônia ...

Breve história do GABA

O ácido gama aminobutírico foi sintetizado pela primeira vez em 1883, mas seus efeitos não eram conhecidos. Sabia-se apenas que se tratava de um produto que atuava no metabolismo de plantas e micróbios.

Por volta de 1950, os pesquisadores perceberam que ele também era encontrado no sistema nervoso de mamíferos.

Biossíntese

O ácido gama aminobutírico vem do ácido glutâmico (glutamato), o principal neurotransmissor excitatório. Este é convertido em GABA por meio de uma enzima chamada descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) e um cofator chamado fosfato de piridoxal, que é a forma ativa da vitamina B6. Para criar o GABA, um grupo carboxila é removido do glutamato.

Para que o efeito do GABA seja interrompido, essa substância deve ser recebida pelas células gliais. Os neurônios também o recapturam graças a transportadores especiais. O objetivo é remover o GABA do fluido extracelular do cérebro para que não seja absorvido pelos neurônios GABAérgicos.

Receptores

Dois receptores importantes que capturam GABA são:

Receptor GABA A

É um receptor que controla um canal de cloro. Isso é complexo, pois tem mais de 5 pontos de união diferentes. Eles têm um local que captura o GABA, onde o muscimol também pode se ligar, o que mimetiza os efeitos dele (agonista). Além disso, pode capturar a bicuculina, substância que bloqueia os efeitos do GABA (antagonista).

Enquanto, em segundo lugar do receptor GABA A, os ansiolíticos chamados benzodiazepínicos (como Valium e Líbrium) se ligam. Eles servem para reduzir a ansiedade, relaxar os músculos, induzir o sono, reduzir a epilepsia, etc. Possivelmente neste mesmo lugar o álcool se liga para exercer seus efeitos.

Um terceiro local permite a ligação de barbitúricos, outras drogas ansiolíticas mais antigas e menos seguras. Em doses baixas, eles têm um efeito relaxante. No entanto, doses mais altas causam problemas para falar e andar, perda de consciência, coma e até morte.

Um quarto local recebe vários esteróides, como alguns usados para anestesia geral. Além disso, existem hormônios que o corpo produz, como a progesterona, que se ligam a esse local. Esse hormônio é liberado na gravidez e produz sedação leve.

Enquanto em último lugar a picrotoxina, um veneno presente em um arbusto da Índia, se liga. Essa substância tem efeitos opostos aos dos ansiolíticos. Ou seja, ele bloqueia a atividade do receptor GABA A funcionando como um antagonista. É por isso que em altas doses pode causar convulsões.

Tanto os benzodiazepínicos quanto os barbitúricos ativam o receptor GABA A, por isso são chamados de agonistas.

Existem locais de ligação mais complexos do que outros, como o dos benzodiazepínicos. Tudo isso é conhecido por pesquisas, mas há muito a saber. Nosso cérebro pode produzir naturalmente substâncias que se ligam a esses receptores, exercendo efeitos agonísticos ou antagônicos. No entanto, esses compostos ainda não foram identificados.

Receptor GABAB

Este receptor regula um canal de potássio e é metabotrópico. Em outras palavras, é um receptor acoplado a uma proteína G. Quando ativado, ocorre uma série de eventos bioquímicos que podem causar a abertura de outros canais iônicos.

O baclofeno é conhecido por ser um agonista desse receptor, causando relaxamento muscular. Já o composto CGP 335348, atua como antagonista.

Além disso, quando os receptores GABAB são ativados, os canais de potássio se abrem, produzindo potenciais inibitórios nos neurônios.

Receptor GABA C

Por outro lado, também está sendo estudado um receptor GABA C, que não é modulado por benzodiazepínicos, barbitúricos ou esteroides.

Parece ser encontrado predominantemente na retina, embora possa estar em outras partes do sistema nervoso central. Está envolvido nas células que regulam a visão e seus principais agonistas são TACA, GABA e muscimol. Enquanto isso, a picrotoxina exerce efeitos antagônicos.

Por enquanto, nenhuma doença foi encontrada associada a mutações nesse receptor. No entanto, parece que os antagonistas do receptor GABA C estão associados à prevenção da forma de privação induzida por miopia, e mais pesquisas são necessárias para ver qual é o seu papel nos distúrbios oculares.

Funções GABA

Não é surpreendente que o GABA execute uma infinidade de funções devido à sua ampla distribuição e quantidade em todo o sistema nervoso central. Muitas de suas funções exatas não são conhecidas hoje. Muitas das descobertas atuais são devidas a pesquisas com drogas que potencializam, imitam ou inibem os efeitos do GABA.

Em resumo, o ácido gama aminobutírico é conhecido por ser uma substância inibidora que ajuda a manter a atividade cerebral equilibrada. Participar em:

Relaxamento

O GABA inibe os circuitos neurais que são ativados pelo estresse e pela ansiedade, produzindo um estado de relaxamento e tranquilidade. Assim, o glutamato nos ativaria enquanto o GABA restauraria a calma reduzindo a excitação dos neurônios.

O sonho

GABA aumenta progressivamente quando estamos com sono. Quando dormimos, atinge níveis muito elevados, pois é o momento em que ficamos mais relaxados e calmos.

Em nosso cérebro, há um grupo de células chamado núcleo pré-óptico ventrolateral, também conhecido como "interruptor de sono". 80% das células nesta área são GABAérgicas.

Por outro lado, o GABA participa da manutenção do nosso relógio interno ou ritmos circadianos. Na verdade, quando os animais hibernam, sua quantidade de GABA aumenta dramaticamente.

Durante o sono, acompanhado de um aumento no GABA, também ocorre um aumento nas citocinas. São proteínas que protegem o corpo da inflamação. Por isso, o repouso adequado é fundamental, pois o corpo se mantém saudável, reparando seus danos.

A dor

O GABA é conhecido por ter efeitos nociceptivos (percepção da dor). Por exemplo, se baclofeno, uma substância que se liga aos receptores GABAB, é administrado, ele produz um efeito analgésico em humanos. Essa substância atua diminuindo a liberação de neurotransmissores da dor nos neurônios do corno dorsal da medula espinhal.

Assim, quando áreas desses receptores são alteradas, os animais desenvolvem hiperalgesia (uma percepção de dor muito intensa). É por isso que se acredita que os receptores GABAB estão envolvidos na manutenção de um limiar de dor adequado.

Funções endócrinas

Parece que depois de receber altas doses de GABA, há um aumento significativo no hormônio do crescimento. Esse hormônio permite o desenvolvimento e a recuperação dos músculos e também aumenta durante o sono profundo.

O GABA também parece desempenhar um papel importante na regulação dos ciclos hormonais femininos.

Alterações GABA

Os níveis de GABA ou sua atividade podem ser alterados por várias condições. Por exemplo, devido ao consumo de álcool, drogas ou drogas.

Por outro lado, certas doenças psiquiátricas e neurológicas estão associadas a alterações no funcionamento dos neurônios GABAérgicos e seus receptores.

Cada uma dessas situações é explicada com mais detalhes a seguir.

Ansiedade

Baixos níveis de GABA ou atividade inadequada desse neurotransmissor estão associados a ansiedade e estresse.

Por esse motivo, um grande número de drogas ansiolíticas agem nos receptores GABA A. Além disso, algumas atividades relaxantes (como ioga) podem atuar em parte nos níveis de GABA. Especificamente, aumenta significativamente sua quantidade no cérebro.

Depressão

Níveis excessivos de GABA podem se traduzir em depressão, pois o relaxamento em excesso pode se transformar em indiferença ou apatia.

Alucinações

Foi descoberta uma associação entre níveis baixos de GABA no cérebro e alucinações olfativas e gustativas. Esses são sintomas positivos de esquizofrenia, uma condição que também está associada a alterações no GABA.

Além disso, constatou-se que essas alucinações cessaram com um tratamento que aumentou o GABA no sistema nervoso central.

Distúrbios de movimento

Alguns distúrbios do movimento neurológico, como doença de Parkinson, síndrome de Tourette ou discinesia tardia, parecem estar relacionados ao GABA.

O baclofeno, um análogo sintético do GABA, parece ser eficaz no tratamento da síndrome de Tourette em crianças.

Enquanto os agonistas GABA como gabapentina e zolpidem ajudam no tratamento da doença de Parkinson. Por outro lado, a vigabatrina beneficia a discinesia tardia e outros problemas motores.

Tudo isso sugere que a origem dessas condições pode ser uma sinalização defeituosa das vias GABAérgicas.

Epilepsia

Uma falha ou desregulação na transmissão do ácido gama aminobutírico produz hiperexcitabilidade. Ou seja, os neurônios se tornam excessivamente ativados, levando à atividade epiléptica.

Os principais focos epilépticos onde o GABA falha são o neocórtex e o hipocampo. No entanto, a epilepsia tem um forte componente genético. Existem pessoas que nascem com uma predisposição maior do que outras a sofrer de atividade epileptogênica ou convulsões.

Atualmente, descobriu-se que uma falha na expressão de γ2, uma parte do receptor GABA A, causa o aparecimento de epilepsia.

Consumo de álcool

O álcool ou etanol é uma substância amplamente utilizada na sociedade atual. Tem ação depressora do sistema nervoso central.

Especificamente, ele bloqueia a excitação produzida pelos receptores NMDA e aumenta os impulsos inibitórios dos receptores GABA A.

Em níveis baixos, o etanol produz desinibição e euforia. Embora em níveis elevados no sangue, pode causar insuficiência respiratória e até a morte.

Conhecimento

Foi descoberto que os receptores GABA A possuem um local de ação para uma substância chamada RO4938581. Essa droga é um agonista inverso, ou seja, faz o efeito oposto do GABA.

Parece que esta droga melhora a cognição. Especificamente, permite-nos consolidar melhor as memórias espaciais e temporais (onde e quando algo aconteceu).

Além disso, quando os receptores GABA são inibidos ou apresentam mutações no hipocampo, há melhorias no aprendizado de associação.

Dependência de drogas

O baclofeno, uma droga mencionada anteriormente, parece ser útil no tratamento da dependência de drogas como álcool, cocaína, heroína ou nicotina. Embora tenha muitos efeitos colaterais e outros semelhantes são usados que também causam um efeito inibitório.

Drogas de abuso causam liberação de dopamina no núcleo de accumbens. Essa área do cérebro é essencial para a sensação de recompensa e reforço.

Quando o baclofeno é administrado, o desejo de tomar drogas diminui. Isso ocorre porque a substância reduz a ativação de neurônios dopaminérgicos daquela área. Em última análise, sentem que a droga não tem o efeito esperado e não querem mais consumi-la.

Distúrbios do sono

As alterações no GABA podem causar uma variedade de problemas de sono. Quando há menos GABA do que o normal ou os neurônios não estão funcionando corretamente, geralmente ocorre insônia.

No entanto, quando os níveis dessa substância estão muito altos, você pode sofrer de paralisia do sono. Nesse distúrbio, a pessoa pode acordar quando seu corpo está paralisado pela fase REM e não consegue se mover.

Por outro lado, a narcolepsia tem sido associada à hiperatividade dos receptores GABAérgicos.

Alzheimer

Em algumas investigações, níveis elevados de GABA foram observados em pacientes com doença de Alzheimer. A formação de placas senis e o aumento de GABA parecem bloquear progressivamente a atividade neuronal nos pacientes. Acima de tudo, aqueles envolvidos na aprendizagem e na memória.

Níveis altos de GABA

Muito GABA pode causar sonolência excessiva, como ocorre com o consumo de álcool ou Valium.

No entanto, um GABA muito alto pode ter o efeito oposto em muitas pessoas, o que pode causar ansiedade ou pânico. É acompanhada por formigamento, falta de ar e alterações na pressão arterial ou frequência cardíaca.

Suplementos GABA

Atualmente, o ácido gama aminobutírico está disponível comercialmente como um suplemento dietético, tanto natural quanto sintético. GABA natural é criado por um processo de fermentação que usa uma bactéria chamada Lactobacillus hilgardii.

Muitas pessoas consomem para dormir melhor e reduzir a ansiedade. Também é famoso em atletas, pois parece contribuir para a perda de gordura e o desenvolvimento da massa muscular.

Isso ocorre porque ele produz um aumento intenso no hormônio do crescimento, que é essencial para os músculos. Além disso, permite dormir melhor, algo que quem faz musculação precisa.

No entanto, o uso deste suplemento está sujeito a controvérsias. Muitos acreditam que faltam evidências científicas sobre seus benefícios.

Além disso, parece que é difícil para o GABA no sangue cruzar a barreira hematoencefálica para chegar ao cérebro. Portanto, ele não poderia atuar nos neurônios do nosso sistema nervoso.

Referências

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