Esfingolipídios: características, funções, grupos, síntese - Ciência - 2023

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o esfingolipídeos eles representam uma das três principais famílias de lipídios presentes nas membranas biológicas. Como os glicerofosfolipídeos e esteróis, são moléculas anfipáticas com uma região polar hidrofílica e uma região apolar hidrofóbica.

Eles foram descritos pela primeira vez em 1884 por Johann L. W. Thudichum, que descreveu três esfingolipídeos (esfingomielina, cerebrosídeos e cerebrosulfatídeo) que pertencem às três classes diferentes que são conhecidas: fosfoesfingolipídeos, glicosfingolipídeos neutros e ácidos.

Ao contrário dos glicerofosfolipídeos, os esfingolipídeos não são construídos em uma molécula de glicerol 3-fosfato como a estrutura principal, mas são compostos derivados da esfingosina, um aminoálcool com uma longa cadeia de hidrocarboneto ligada por uma ligação amida.

Em termos de complexidade e diversidade, pelo menos 5 tipos de base diferentes são conhecidos para esfingolipídeos em mamíferos. Essas bases podem ser unidas por mais de 20 tipos diferentes de ácidos graxos, com comprimentos e graus de saturação variados, além das muitas variações nos grupos polares que podem ocorrer.

As membranas biológicas têm cerca de 20% de esfingolipídios. Estes têm funções variadas e importantes nas células, desde a transdução estrutural até a transdução de sinal e controle de diferentes processos de comunicação celular.

A distribuição dessas moléculas varia dependendo da função da organela onde se encontram, mas normalmente a concentração de esfingolipídios é muito maior na monocamada externa da membrana plasmática do que na monocamada interna e outros compartimentos.

Em humanos, existem pelo menos 60 espécies de esfingolipídeos. Muitos deles são componentes importantes das membranas das células nervosas, enquanto outros desempenham importantes papéis estruturais ou participam da transdução de sinais, reconhecimento, diferenciação celular, patogênese, morte celular programada, entre outros.

Eestrutura

Todos os esfingolipídeos são derivados de uma L-serina, que é condensada com um ácido graxo de cadeia longa para formar a base esfingóide, também conhecida como base de cadeia longa (LCB).

As bases mais comuns são esfinganina e esfingosina, que diferem uma da outra apenas na presença de uma ligação dupla trans entre os carbonos 4 e 5 do ácido graxo da esfingosina.

Os carbonos 1, 2 e 3 da esfingosina são estruturalmente análogos aos carbonos do glicerol dos glicerofosfolipídios.Quando um ácido graxo é ligado ao carbono 2 da esfingosina por meio de ligações amida, é produzida uma ceramida, que é uma molécula muito semelhante ao diacilglicerol e representa o esfingolipídeo mais simples.

Os ácidos graxos de cadeia longa que constituem as regiões hidrofóbicas desses lipídios podem ser muito diversos. Os comprimentos variam de 14 a 22 átomos de carbono que podem ter diferentes graus de saturação, geralmente entre os carbonos 4 e 5.

Nas posições 4 ou 6 eles podem ter grupos hidroxila e ligações duplas em outras posições ou mesmo ramificações, como grupos metil.

Caracteristicas

As cadeias de ácidos graxos ligadas por ligações amidas às ceramidas são comumente saturadas e tendem a ser mais longas do que as encontradas nos glicerofosfolipídios, o que parece ser crucial para sua atividade biológica.

Uma característica distintiva do esqueleto dos esfingolipídeos é que eles podem ter uma carga líquida positiva em pH neutro, raro entre as moléculas de lipídeos.

No entanto, o pKo a do grupo amino é baixo se comparado a uma amina simples, entre 7 e 8, de modo que uma porção da molécula não é carregada em pH fisiológico, o que poderia explicar o movimento "livre" dessas entre as bicamadas.

A classificação tradicional dos esfingolipídeos decorre das múltiplas modificações pelas quais a molécula de ceramida pode sofrer, especialmente em termos de substituições dos grupos de cabeças polares.

Características

Os esfingolipídeos são essenciais em animais, plantas e fungos, bem como em alguns organismos procarióticos e vírus.

-Funções estruturais

Os esfingolipídeos modulam as propriedades físicas das membranas, incluindo sua fluidez, espessura e curvatura. A modulação dessas propriedades também lhes dá influência direta na organização espacial das proteínas da membrana.

Nas "jangadas" de lipídios

Nas membranas biológicas, podem ser detectados microdomínios dinâmicos com menor fluidez, formados por colesterol e moléculas de esfingolipídios denominadas jangadas lipídicas.

Essas estruturas ocorrem naturalmente e estão intimamente relacionadas a proteínas integrais, receptores de superfície celular e proteínas de sinalização, transportadores e outras proteínas com âncoras de glicosilfosfatidilinositol (GPI).

-Funções de sinalização

Eles têm funções como moléculas sinalizadoras que atuam como segundos mensageiros ou como ligantes secretados para receptores de superfície celular.

Como mensageiros secundários, eles podem participar da regulação da homeostase do cálcio, do crescimento celular, da tumorigênese e da supressão da apoptose. Além disso, a atividade de muitas proteínas integrantes e periféricas da membrana depende de sua associação com esfingolipídeos.

Muitas células e interações celulares com seu ambiente dependem da exposição dos diferentes grupos polares de esfingolipídeos à superfície externa da membrana plasmática.

A ligação de glicoesfingolipídeos e lectinas é crucial para a associação da mielina com axônios, a adesão de neutrófilos ao endotélio, etc.

Subprodutos do seu metabolismo

Os esfingolipídeos de sinalização mais importantes são as bases de cadeia longa ou esfingosinas e ceramidas, bem como seus derivados fosforilados, como a esfingosina 1-fosfato.

Os produtos do metabolismo de muitos esfingolipídeos ativam ou inibem vários alvos a jusante (proteínas quinases, fosfoproteínas fosfatases e outras), que controlam comportamentos celulares complexos, como crescimento, diferenciação e apoptose.

- Como receptores na membrana

Alguns patógenos usam glicoesfingolipídeos como receptores para mediar sua entrada nas células hospedeiras ou para entregar fatores de virulência a elas.

Foi demonstrado que os esfingolipídios participam de vários eventos celulares, como secreção, endocitose, quimiotaxia, neurotransmissão, angiogênese e inflamação.

Eles também estão envolvidos no tráfego de membrana, influenciando assim a internalização do receptor, a ordenação, o movimento e a fusão das vesículas secretoras em resposta a diferentes estímulos.

Grupos esfingolipídicos

Existem três subclasses de esfingolipídeos, todos derivados da ceramida e diferindo uns dos outros por grupos polares, a saber, esfingomielinas, glicolipídeos e gangliósidos.

Esfingomielinas

Estes contêm fosfocolina ou fosfoetanolamina como um grupo de cabeça polar, por isso são classificados como fosfolipídios juntamente com glicerofosfolipídios. Eles se assemelham, é claro, às fosfatidilcolinas na estrutura tridimensional e nas propriedades gerais, uma vez que não têm carga nas cabeças dos pólos.

Eles estão presentes nas membranas plasmáticas das células animais e são especialmente abundantes na mielina, uma bainha que envolve e isola os axônios de alguns neurônios.

Glicolipídios ou glicoesfingolipídios neutros (sem custo)

Eles são encontrados principalmente na face externa da membrana plasmática e têm um ou mais açúcares como um grupo de cabeça polar ligado diretamente à hidroxila do carbono 1 da porção de ceramida. Eles não têm grupos fosfato. Como a pH 7 eles não têm carga, são chamados de glicolipídeos neutros.

Os cerebrosídeos têm uma única molécula de açúcar ligada à ceramida. Os que contêm galactose são encontrados nas membranas plasmáticas das células do tecido não nervoso. Globosídeos são glicoesfingolipídeos com dois ou mais açúcares, geralmente D-glicose, D-galactose ou N-acetil-D-galactosamina.

Gangliósidos ou glicoesfingolípidos ácidos

Estes são os esfingolipídeos mais complexos. Eles têm oligossacarídeos como um grupo de cabeça polar e um ou mais resíduos terminais de ácido N-acetilmurâmico, também chamados de ácido siálico. O ácido siálico dá aos gangliósidos uma carga negativa a pH 7, que os distingue dos glicoesfingolípidos neutros.

A nomenclatura desta classe de esfingolipídeos depende da quantidade de resíduos de ácido siálico presentes na porção de oligossacarídeo da cabeça polar.

Síntese

A molécula de base de cadeia longa, ou esfingosina, é sintetizada no retículo endoplasmático (RE) e a adição do grupo polar à cabeça desses lipídios ocorre posteriormente no complexo de Golgi. Em mamíferos, alguma síntese de esfingolipídeos também pode ocorrer na mitocôndria.

Após completar sua síntese no complexo de Golgi, os esfingolipídeos são transportados para outros compartimentos celulares por meio de mecanismos mediados por vesículas.

A biossíntese de esfingolipídios consiste em três eventos fundamentais: a síntese de bases de cadeia longa, a biossíntese de ceramidas pela união de um ácido graxo por meio de uma ligação amida e, finalmente, a formação de esfingolipídios complexos por da união dos grupos polares no carbono 1 da base esfingóide.

Além de síntese de novo, os esfingolipídios também podem ser formados pela renovação ou reciclagem de bases de cadeia longa e ceramidas, que podem alimentar o pool de esfingolipídios.

Síntese do esqueleto de ceramida

A biossíntese da ceramida, a espinha dorsal dos esfingolipídeos, começa com a condensação descarboxilativa de uma molécula palmitoil-CoA e uma L-serina. A reação é catalisada por uma serina palmitoil transferase heterodimérica (SPT), dependente de fosfato de piridoxal e o produto é 3-ceto dihidroesfingosina.

Esta enzima é inibida por β-halo-L-alaninas e L-cicloserinas. Na levedura, ela é codificada por dois genes, enquanto nos mamíferos existem três genes para essa enzima. O sítio ativo está localizado no lado citoplasmático do retículo endoplasmático.

O papel desta primeira enzima é conservado em todos os organismos estudados. No entanto, existem algumas diferenças entre os taxa que têm a ver com a localização subcelular da enzima: a da bactéria é citoplasmática, a das leveduras, plantas e animais está no retículo endoplasmático.

A 3-cetosfinganina é subsequentemente reduzida pela 3-cetosfinganina redutase dependente de NADPH para produzir esfinganina. A dihidroceramida sintase (esfinganina N-aciltransferase) então acetila a esfinganina para produzir dihidroceramida. A ceramida é então formada por dihidroceramida desaturase / redutase, que insere uma ligação dupla trans na posição 4-5.

Em mamíferos, existem inúmeras isoformas de ceramida sintases, cada uma ligando uma cadeia específica de ácidos graxos a bases de cadeia longa. Portanto, ceramidas sintases e outras enzimas, elongases, fornecem a principal fonte de diversidade de ácidos graxos em esfingolipídios.

Formação específica de esfingolipídios

A esfingomielina é sintetizada pela transferência de uma fosfocolina da fosfatidilcolina para a ceramida, liberando diacilglicerol. A reação liga as vias de sinalização do esfingolipídeo e do glicerofosfolipídeo.

A ceramida de fosfoetanolamina é sintetizada a partir da fosfatidiletanolamina e da ceramida em uma reação análoga à síntese da esfingomielina e, uma vez formada, pode ser metilada em esfingomielina. As ceramidas de fosfato de inositol são formadas por transesterificação a partir do fosfatidilinositol.

Os glicosfingolipídeos são modificados principalmente no complexo de Golgi, onde enzimas glicosiltransferases específicas participam da adição de cadeias de oligossacarídeos na região hidrofílica da estrutura da ceramida.

Metabolismo

A degradação dos esfingolipídeos é realizada pelas enzimas glucohidrolases e esfingomielinases, responsáveis por remover as modificações dos grupos polares. Por outro lado, as ceramidases regeneram as bases de cadeia longa das ceramidas.

Gangliósidos são degradados por um conjunto de enzimas lisossomais que catalisam a remoção passo a passo de unidades de açúcar, eventualmente produzindo uma ceramida.

Outra via de degradação consiste na internalização de esfingolipídeos em vesículas endocíticas que são enviadas de volta para a membrana plasmática ou transportadas para os lisossomas, onde são degradadas por hidrolases ácidas específicas.

Nem todas as bases de cadeia longa são recicladas, o retículo endoplasmático tem uma rota para sua degradação terminal. Este mecanismo de degradação consiste em uma fosforilação em vez de acilação de LCBs, dando origem a moléculas de sinalização que podem ser substratos solúveis para enzimas liase que clivam o fosfato de LCBs para gerar aciloaldeídos e fosfoetanolamina.

Regulamento

O metabolismo desses lipídios é regulado em vários níveis, um deles é o das enzimas responsáveis pela síntese, suas modificações pós-traducionais e seus mecanismos alostéricos.

Alguns mecanismos reguladores são específicos da célula, seja para controlar o momento do desenvolvimento celular em que são produzidos, seja em resposta a sinais específicos.

Referências

Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Esfingolipídios Bioativos: Metabolismo e Função. Journal of Lipid Research, 50, 19.
Breslow, D. K. (2013). Homeostase esfingolipídica no retículo endoplasmático e além. Perspectivas de Cold Spring Harbor em Biologia, 5(4), a013326.
Futerman, A. H., & Hannun, Y. A. (2004). A vida complexa dos esfingolipídeos simples. Relatórios EMBO, 5(8), 777–782.
Harrison, P. J., Dunn, T., & Campopiano, D. J. (2018). Biossíntese de esfingolipídios no homem e micróbios. Relatórios de produtos naturais, 35(9), 921–954.
Lahiri, S., & Futerman, A. H. (2007). O metabolismo e a função dos esfingolípidos e glicoesfingolípidos. Ciências da Vida Celular e Molecular, 64(17), 2270–2284.
Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Biologia Celular Molecular (5ª ed.). Freeman, W. H. & Company.
Luckey, M. (2008). Biologia estrutural da membrana: com fundamentos bioquímicos e biofísicos. Cambridge University Press. Obtido em www.cambridge.org/9780521856553
Merrill, A. H. (2011). Vias metabólicas de esfingolipídios e glicoesfingolipídios na era da esfingolipidômica. Avaliações Químicas, 111(10), 6387–6422.
Nelson, D. L., & Cox, M. M. (2009). Princípios de Bioquímica de Lehninger. Edições Omega (5ª ed.).
Vance, J. E., & Vance, D. E. (2008). Bioquímica de lipídios, lipoproteínas e membranas. No New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4ª ed.). Elsevier.