Síntese de ácidos graxos: onde ocorre, enzimas, etapas e reações - Ciência - 2023

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o síntese de ácido graxo É o processo pelo qual os componentes fundamentais dos lipídios mais importantes nas células (ácidos graxos) são produzidos, os quais participam de muitas funções celulares muito importantes.

Os ácidos graxos são moléculas alifáticas, ou seja, são essencialmente compostos de átomos de carbono e hidrogênio ligados entre si de maneira mais ou menos linear. Eles têm um grupo metil em uma extremidade e um grupo carboxílico ácido na outra, por isso são chamados de "ácidos graxos".

Os lipídios são moléculas utilizadas por diferentes sistemas biossintéticos celulares para a formação de outras moléculas mais complexas, como:

fosfolipídios de membrana
triglicerídeos para armazenamento de energia e
as âncoras de algumas moléculas especiais encontradas na superfície de muitos tipos de células (eucarióticas e procarióticas)

Esses compostos podem existir como moléculas lineares (com todos os átomos de carbono saturados com moléculas de hidrogênio), mas também podem ser observados aqueles de cadeia linear e algumas saturações, ou seja, com duplas ligações entre seus átomos de carbono.

Os ácidos graxos saturados também podem ser encontrados com cadeias ramificadas, cuja estrutura é um pouco mais complexa.

As características moleculares dos ácidos graxos são cruciais para seu funcionamento, uma vez que deles dependem muitas das propriedades físico-químicas das moléculas que se formam por eles, principalmente seu ponto de fusão, seu grau de embalagem e sua capacidade de formar bicamadas.

Assim, a síntese de ácidos graxos é uma questão altamente regulada, uma vez que é uma série de eventos sequenciais críticos para a célula sob vários pontos de vista.

Onde ocorre a síntese de ácidos graxos?

Na maioria dos organismos vivos, a síntese de ácidos graxos ocorre no compartimento citosólico, enquanto sua degradação ocorre principalmente entre o citosol e a mitocôndria.

O processo depende da energia contida nas ligações ATP, do poder redutor do NADPH (geralmente derivado da via da pentose fosfato), do cofator de biotina, dos íons bicarbonato (HCO3-) e dos íons manganês.

Em animais mamíferos, os principais órgãos para a síntese de ácidos graxos são o fígado, rins, cérebro, pulmões, glândulas mamárias e tecido adiposo.

O substrato imediato da síntese de novo dos ácidos graxos é acetil-CoA e o produto final é uma molécula de palmitato.

O acetil-CoA deriva diretamente do processamento de intermediários glicolíticos, razão pela qual uma dieta rica em carboidratos promove a síntese de lipídios (lipogênese), logo, também de ácidos graxos.

Enzimas envolvidas

O acetil-CoA é o bloco de síntese de dois carbonos utilizado para a formação de ácidos graxos, uma vez que várias dessas moléculas se unem consecutivamente a uma molécula de malonil-CoA, formada pela carboxilação de uma acetil-CoA.

A primeira enzima da rota, e uma das mais importantes do ponto de vista de sua regulação, é a responsável pela carboxilação da acetil-CoA, conhecida como acetil-CoA carboxilase (ACC), que é um complexo enzimática composta por 4 proteínas e usando biotina como cofator.

No entanto, e apesar das diferenças estruturais entre as diferentes espécies, a enzima ácido graxo sintase é responsável pelas principais reações biossintéticas.

Esta enzima é, na realidade, um complexo enzimático composto por monômeros que possuem 7 atividades enzimáticas diferentes, que são necessárias para o alongamento do ácido graxo no "nascimento".

As 7 atividades desta enzima podem ser listadas da seguinte forma:

– ACP: proteína transportadora de grupo acila

– Transacetilase acetil-CoA-ACP (AT)

– β-cetoacil-ACP sintase (KS)

– Malonil-CoA-ACP transferase (MT)

– β-cetoacil-ACP redutase (KR)

– β-hidroxiacil-ACP desidratase (HD)

– Enoyl-ACP redutase (ER)

Em alguns organismos, como bactérias, por exemplo, o complexo da ácido graxo sintase é composto por proteínas independentes que se associam, mas são codificadas por genes diferentes (sistema de ácido graxo sintase tipo II).

No entanto, em muitos eucariotas e algumas bactérias a multienzima contém várias atividades catalíticas que são separadas em diferentes domínios funcionais, em um ou mais polipeptídeos, mas que podem ser codificados pelo mesmo gene (sistema de ácido graxo sintase tipo I).

Estágios e reações

A maioria dos estudos realizados em relação à síntese de ácidos graxos envolve os achados do modelo bacteriano, porém os mecanismos de síntese de organismos eucarióticos também têm sido estudados com alguma profundidade.

É importante mencionar que o sistema de ácido graxo sintase tipo II é caracterizado por todos os intermediários de acila graxos serem covalentemente ligados a uma pequena proteína ácida conhecida como proteína transportadora de acila (ACP), que os transporta de uma enzima para a próxima.

Em eucariotos, por outro lado, a atividade ACP faz parte da mesma molécula, entendendo-se que a mesma enzima possui um sítio especial para a ligação de intermediários e seu transporte através dos diferentes domínios catalíticos.

A união entre a proteína ou a porção ACP e os grupos acila graxos ocorre por meio de ligações tioéster entre essas moléculas e o grupo protético 4'-fosfopanteteína (ácido pantotênico) do ACP, que se funde com o grupo carboxila do acila graxo.

Inicialmente, a enzima acetil-CoA carboxilase (ACC) é responsável por catalisar a primeira etapa de "compromisso" na síntese de ácidos graxos que, conforme mencionado, envolve a carboxilação de uma molécula de acetil-CoA para formar o intermediário de 3 átomos de carbono conhecidos como malonil-CoA.

O complexo da ácido graxo sintase recebe os grupos acetila e malonila, que devem "preencher" corretamente os locais "tiol" dele.

Isso ocorre inicialmente pela transferência da acetil-CoA para o grupo SH da cisteína na enzima β-cetoacil-ACP sintase, reação catalisada pela acetil-CoA-ACP transacetilase.

O grupo malonil é transferido da malonil-CoA para o grupo SH da proteína ACP, evento mediado pela enzima malonil-CoA-ACP transferase, formando malonil-ACP.

A etapa de iniciação do alongamento do ácido graxo ao nascimento consiste na condensação de malonil-ACP com uma molécula de acetil-CoA, uma reação dirigida por uma enzima com atividade de β-cetoacil-ACP sintase. Nessa reação, o acetoacetil-ACP é formado e uma molécula de CO2 é liberada.
As reações de alongamento ocorrem em ciclos onde 2 átomos de carbono são adicionados por vez, com cada ciclo consistindo em uma condensação, uma redução, uma desidratação e um segundo evento de redução:

- Condensação: os grupos acetil e malonil condensam para formar acetoacetil-ACP

- Redução do grupo carbonila: o grupo carbonila do carbono 3 do acetoacetil-ACP é reduzido, formando-se o D-β-hidroxibutiril-ACP, reação catalisada pela β-cetoacil-ACP-redutase, que utiliza o NADPH como doador de elétrons.

- Desidratação: os hidrogênios entre os carbonos 2 e 3 da molécula anterior são removidos, formando uma dupla ligação que termina com a produção de trans-∆2-butenoil-ACP. A reação é catalisada por β-hidroxiacil-ACP desidratase.

- Redução da dupla ligação: a dupla ligação do trans-∆2-butenoil-ACP é reduzido a butiril-ACP pela ação da enoil-ACP redutase, que também usa NADPH como agente redutor.

Para continuar o alongamento, uma nova molécula de malonil deve se ligar novamente à porção ACP do complexo da sintase de ácidos graxos e começa com sua condensação com o grupo butiril formado no primeiro ciclo de síntese.

Em cada etapa de alongamento, uma nova molécula de malonil-CoA é usada para fazer a cadeia crescer em 2 átomos de carbono e essas reações são repetidas até que o comprimento adequado (16 átomos de carbono) seja alcançado, após o qual uma enzima tioesterase libera o ácido graxo completo por hidratação.

O palmitato pode ser posteriormente processado por diferentes tipos de enzimas que modificam suas características químicas, ou seja, podem introduzir insaturações, prolongar seu comprimento, etc.

Regulamento

Como muitas vias biossintéticas ou de degradação, a síntese de ácidos graxos é regulada por diferentes fatores:

- Depende da presença de íons bicarbonato (HCO3-), vitamina B (biotina) e acetil-CoA (durante a etapa inicial da via, que envolve a carboxilação de uma molécula de acetil-CoA por meio de um intermediário carboxilado de biotina para formar malonil-CoA).

- É uma via que ocorre em resposta às características da energia celular, pois quando há quantidade suficiente de "combustível metabólico", o excesso é convertido em ácidos graxos que são armazenados para posterior oxidação em momentos de déficit energético.

Em termos de regulação da enzima acetil-CoA carboxilase, que representa a etapa limitante de toda a via, ela é inibida pela palmitoil-CoA, principal produto de síntese.

Seu ativador alostérico, por outro lado, é o citrato, que direciona o metabolismo desde a oxidação até a síntese para armazenamento.

Quando as concentrações mitocondriais de acetil-CoA e ATP aumentam, o citrato é transportado para o citosol, onde é tanto um precursor da síntese citosólica de acetil-CoA quanto um sinal de ativação alostérica para acetil-CoA carboxilase.

Essa enzima também pode ser regulada por fosforilação, evento desencadeado pela ação hormonal do glucagon e da epinefrina.

Referências

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