Ciclooxigenase: tipos, reação, inibidores - Ciência - 2023

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As ciclooxigenases (COXs), também conhecidas como prostaglandina H sintases ou prostaglandina endoperóxido sintases, são enzimas oxigenases de ácidos graxos que pertencem à superfamília da mieloperoxidase e são encontradas em todos os animais vertebrados.

As ciclooxigenases são enzimas bifuncionais, pois possuem duas atividades catalíticas distintas: uma atividade da ciclooxigenase e outra peroxidase, que lhes permite catalisar o Bis-oxigenação e redução do ácido araquidônico para formar prostaglandinas.

Não foram encontrados em plantas, insetos ou organismos unicelulares, mas em células de vertebrados essas enzimas estão localizadas principalmente na membrana do retículo endoplasmático, com relatos de sua presença no envelope nuclear, corpos lipídicos, mitocôndrias, estruturas filamentosas , vesículas, etc.

As primeiras detecções dos produtos sintetizados pelas ciclooxigenases foram feitas nos fluidos seminais, razão pela qual inicialmente se pensou que fossem substâncias produzidas na próstata, razão pela qual foram denominadas "prostaglandinas".

Hoje se sabe que as prostaglandinas são sintetizadas em todos os tecidos de animais vertebrados e até mesmo em organismos que não possuem glândulas prostáticas, e que os diferentes isômeros dessas moléculas têm diferentes funções em diferentes processos fisiológicos e patológicos como febre, sensibilidade a dor ou algesia, inflamação, trombose, mitogênese, vasodilatação e vasoconstrição, ovulação. função renal, etc.

Tipos

A existência de dois tipos de ciclooxigenases foi relatada entre animais vertebrados. O primeiro a ser descoberto e purificado é conhecido como COX-1 ou simplesmente COX, e foi purificado pela primeira vez em 1976 a partir das vesículas seminais de ovelhas e vacas.

A segunda ciclooxigenase descoberta entre os eucariotos foi a COX-2 em 1991. Até o momento, todos os animais vertebrados, incluindo peixes cartilaginosos, peixes ósseos, pássaros e mamíferos, demonstraram possuir dois genes que codificam enzimas. COX.

Um deles, COX-1, codifica para a ciclooxigenase 1, que é constitutiva, enquanto o gene COX-2 codifica para a ciclooxigenase 2 induzível.

Características de ambos os genes e seus produtos enzimáticos

As enzimas COX-1 e COX-2 são bastante semelhantes, o que significa 60-65% de similaridade entre suas sequências de aminoácidos.

Os genes COX-1 ortólogos (genes em espécies diferentes que têm a mesma origem) em todas as espécies de animais vertebrados produzem proteínas COX-1 que compartilham até 95% da identidade de suas sequências de aminoácidos, o que também é verdadeiro para ortólogos de COX-2, cujos produtos compartilham entre 70 e 90% de identidade.

Cnidários e ascídias também têm dois genes COX, mas eles são diferentes daqueles dos outros animais, então alguns autores levantam a hipótese de que esses genes podem ter surgido em eventos de duplicação independentes do mesmo ancestral comum.

COX-1

The Gen COX-1 pesa aproximadamente 22 kb e é expresso constitutivamente para codificar a proteína COX-1, que possui mais ou menos 600 resíduos de aminoácidos antes de ser processada, visto que possui um peptídeo sinal hidrofóbico após cuja remoção produz uma proteína de aproximadamente 576 aminoácidos.

Essa proteína é encontrada principalmente no retículo endoplasmático e sua estrutura geral é na forma de um homodímero, ou seja, duas cadeias polipeptídicas idênticas que se associam para formar a proteína ativa.

COX-2

The Gen COX-2, por outro lado, pesa cerca de 8 kb e sua expressão é induzida por citocinas, fatores de crescimento e outras substâncias. Ele codifica a enzima COX-2 que tem, incluindo o peptídeo sinal, 604 resíduos de aminoácidos e 581 após o processamento.

Essa enzima também é homodimérica e é encontrada entre o retículo endoplasmático e o envelope nuclear.

A partir da análise de suas estruturas, foi determinado que as enzimas COX-1 e COX-2 possuem em sua extremidade N-terminal e no local adjacente ao peptídeo sinal, um "módulo" único de fator de crescimento epidérmico (EGF, do Inglês Fator de crescimento epidérmico).

Neste módulo existem pontes ou pontes dissulfureto altamente conservadas, que funcionam como um "domínio de dimerização" entre os dois polipéptidos de cada enzima homodimérica.

As proteínas também possuem hélices anfipáticas que facilitam a ancoragem a uma das camadas da membrana. Além disso, o domínio catalítico de ambos possui dois sítios ativos, um com atividade ciclooxigenase e outro com atividade peroxidase.

Ambas as enzimas são proteínas altamente conservadas, com pequenas diferenças significativas entre as diferentes espécies em relação aos mecanismos de dimerização e ligação à membrana, bem como algumas características de seus domínios catalíticos.

Além disso, as proteínas COX possuem locais de glicosilação que são essenciais para sua função e que são absolutamente conservados.

Reação

As enzimas ciclooxigenase 1 e 2 são responsáveis por catalisar as duas primeiras etapas da biossíntese de prostaglandinas, que começam com a conversão do ácido araquidônico em precursores de prostaglandina conhecidos como hidroperoxi-endoperóxido PGG2.

Para que essas enzimas desempenhem suas funções, elas devem primeiro ser ativadas por meio de um processo dependente de sua atividade peroxidase. Em outras palavras, sua principal atividade depende da redução de um substrato peróxido (mediado pelo sítio ativo peroxidase) para que ocorra a oxidação do ferro associado ao grupo heme que atua como co-fator.

A oxidação do grupo heme causa a formação de um radical tirosil no sítio ativo da ciclooxigenase, que ativa a enzima e promove o início da reação da ciclooxigenase. Essa reação de ativação pode ocorrer apenas uma vez, visto que o radical tirosila é regenerado durante a última reação da via.

Inibidores

As ciclooxigenases estão envolvidas na síntese das prostaglandinas, que são hormônios com funções na proteção da mucosa intestinal, na agregação de plaquetas e na regulação da função renal, além de participarem dos processos de inflamação, dor e febre.

Visto que essas enzimas são fundamentais para a produção desses hormônios, especialmente aquelas relacionadas a processos inflamatórios, inúmeros estudos farmacológicos têm se concentrado na inibição das ciclooxigenases.

Assim, o mecanismo de ação de muitos antiinflamatórios não esteroidais está relacionado à acetilação irreversível ou reversível (inibitória) do sítio ativo da ciclooxigenase nessas enzimas.

Esses medicamentos incluem piroxicam, ibuprofeno, aspirina, flurbiprofeno, diclofenaco, naproxeno e outros.

Referências

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