Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: sintomas, causas, tratamento - Ciência - 2023

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o Síndrome de Smith-Lemli-Opitz é um distúrbio metabólico que abrange vários sintomas diferentes, como crescimento significativamente lento, características faciais, microcefalia, retardo mental leve ou moderado, dificuldades de aprendizagem e problemas de comportamento.

Também é acompanhada de malformações nos pulmões, coração, rins, intestinos e até nos órgãos genitais. Além disso, podem apresentar sindactilia (fusão de alguns dedos) ou polidactilia (mais de 5 dedos em um pé ou mão).

Parece que a causa dessa síndrome é a falta de uma enzima importante para metabolizar o colesterol, adquirido por herança genética de padrão autossômico recessivo.

No entanto, essas apresentações parecem variar enormemente de acordo com a gravidade da doença, mesmo na mesma família. Essa síndrome pode aparecer na literatura com nomes como deficiência de 7-desidrocolesterol redutase, síndrome RSH ou síndrome SLO.

Um pouco de história

Em 1964, os pediatras David Smith, Luc Lemli e Opitz John descreveram 3 pacientes do sexo masculino com microcefalia e hipogenitalismo e definiram essa condição como RSH pelas iniciais dos sobrenomes originais desses pacientes. Posteriormente, o nome da síndrome foi alterado para os sobrenomes dos descobridores.

Cerca de 30 anos depois, Tint et al. (1994) encontraram em 5 pacientes com esta condição, concentrações significativamente baixas de colesterol no sangue, mas um aumento de mais de 1000 vezes os níveis de 7-desidrocolesterol. Eles viram que esse aumento era devido à falta de uma enzima que deveria transformar o 7-desidrocolesterol em colesterol.

Posteriormente, o gene DHCR7 associado a essa doença foi identificado e clonado em 1998.

Estatisticas

A síndrome de Smith-Lemli-Opitz afeta aproximadamente 1 em 20.000 a 60.000 recém-nascidos vivos em todo o mundo. Na verdade, pode ser herdado em 1 em 1590 a 13.500 indivíduos, mas esse número não é usado porque muitos fetos com essa condição morrem antes de nascer (National Organization for Rare Disorders, 2016).

Em relação ao sexo, afeta igualmente homens e mulheres, embora seja mais facilmente diagnosticado nos homens, pois as malformações genitais são mais visíveis do que nas mulheres.

Além disso, parece ser mais comum em pessoas de ascendência europeia; especialmente de países pertencentes à Europa Central, como a República Tcheca ou a Eslováquia. No entanto, é muito raro na população da África ou da Ásia.

Causas

A síndrome de Smith-Lemli-Opitz surge devido a mutações no gene DHCR7, presente no cromossomo 11, responsável por enviar ordens para a fabricação da enzima 7-desidrocolesterol redutase.

Esta é a enzima que modula a produção de colesterol e estaria ausente ou em menor grau nesta síndrome, o que leva à produção insuficiente de colesterol que impediria o crescimento normal.

Isso tem um grande impacto, pois o colesterol é importante no corpo. É composto por um lipídio semelhante à gordura obtido principalmente de alimentos de origem animal, como gemas de ovo, laticínios, carnes, aves e peixes.

É essencial que o embrião se desenvolva sem problemas, tendo funções importantes como contribuir para a estrutura das membranas celulares e da mielina (substância que reveste as células cerebrais). Também serve para produzir hormônios e ácidos digestivos.

A falta da enzima 7-desidrocolesterol redutase faz com que componentes potencialmente tóxicos do colesterol se acumulem no corpo. Portanto, temos, por um lado, níveis baixos de colesterol e, ao mesmo tempo, acúmulo de substâncias que podem ser tóxicas para o organismo; causando falta de crescimento, retardo mental, malformações físicas e problemas nos órgãos internos.

Mutações no gene DHCR7

No entanto, não se sabe com certeza como esses problemas associados ao colesterol dão origem aos sintomas da síndrome de Smith-Lemli-Opitz.

Atualmente, mais de 130 mutações relacionadas à síndrome foram encontradas no gene DHCR7, de fato, existe um banco de dados que inclui todos os casos descritos da síndrome de Smith-Lemli-Opitz com suas variantes, seus fenótipos e genótipos.

Embora existam tantas mutações possíveis, a maioria dos casos pertence aos 5 mais frequentes e os restantes são muito raros.

Essas mutações no gene DHCR7 são herdadas com um padrão autossômico recessivo, isso significa que uma pessoa para apresentar a síndrome deve ter herdado o gene mutado de ambos os pais. Se você receber apenas de um dos pais, não terá a doença; mas pode ser uma portadora e transmiti-la no futuro.

Há um risco de 25% de que ambos os pais portadores tenham um filho afetado, enquanto o risco de que a criança seja portadora também seria de 50% em cada gravidez.

Por outro lado, em 25% dos casos pode nascer sem essas mutações genéticas ou ser portador; todos esses dados são independentes do sexo do bebê.

Deve-se levar em consideração que há uma probabilidade maior de ter filhos com algum distúrbio genético recessivo se os pais forem parentes próximos (ou consanguíneos) do que os pais que não possuem esses vínculos.

Sintomas

Os sintomas dessa síndrome variam dependendo da pessoa afetada, dependendo da quantidade de colesterol que ela pode produzir. As características clínicas cobrem vários aspectos e podem ser muito diversas. Eles geralmente são encontrados no rosto, membros e órgãos genitais; embora possam envolver outros sistemas do corpo.

Muitos dos afetados têm características típicas do autismo, afetando a interação social. Se a condição for leve, apenas alguns problemas de aprendizado e comportamento podem ser vistos; mas nos casos mais graves, a pessoa pode ter uma grande deficiência intelectual e anormalidades físicas que podem levar à morte.

Existem sintomas que podem já estar presentes desde o nascimento do indivíduo, mas vamos incluir aqueles que ocorrem em todas as fases da vida:

Em mais de 50% dos pacientes

- Falta de desenvolvimento físico observada após o nascimento.
- Retardo mental (100%).
- Microcefalia (90%).
- Sindactilia ou fusão de 2 ou 3 dedos (<95%).
- Ptose palpebral, ou seja, com uma das pálpebras superiores caída (70%).
- O meato urinário está localizado em um local diferente do normal nos homens, como na parte inferior da glande, tronco ou união entre escroto e pênis. Está presente em 70% dos casos.
- Fenda palatina, que se manifesta como uma espécie de orifício alongado no palato (50%).
- Mandíbula muito reduzida ou micrognatia.
- Língua muito pequena (microglossia).
- orelhas inseridas baixas.
- Nariz pequeno.
- Descida incompleta de um ou ambos os testículos.
- Hipotonia ou baixo tônus muscular.
- Distúrbios alimentares.
- Distúrbios de comportamento: comportamentos anti-sociais, autodestrutivos e violentos. Também aparecem comportamentos autoestimulantes típicos do autismo, como movimentos repetitivos de balanço.
- Autismo.

10 a 50% dos casos

- Catarata precoce.
- Polidactilia ou mais um dedo após o dedo mínimo.
- Retardo de crescimento na fase fetal.
- Genitália ambígua.
- Defeitos cardíacos.
- Rim multicístico.
- Ausência de um ou ambos os rins ao nascimento.
- Doenças hepáticas.
- Hiperplasia adrenal
- Anormalidades pulmonares.
- Suor excessivo.
- Anormalidades cerebrais em estruturas localizadas na linha média, como desenvolvimento incompleto do corpo caloso, septo e vermis cerebelar.
- Acrocianose: vasoconstrição cutânea que causa coloração azulada nas mãos e pés.
- Pés do Equinovar.
- Estenose pilórica (15%)
- Doença de Hirschprung, que causa falta de motilidade intestinal (15%)
- Fotossensibilidade.

Outros sintomas

- Nublado ou coma.
- Acúmulo de fluido no corpo do feto.
-Alterações no desenvolvimento neurológico.
- Problemas neuropsiquiátricos, que aparecem com mais frequência quando atingem a idade adulta.
- Falta de ar devido a problemas nos pulmões.
- Perda de audição.
- Alterações na visão, que podem ser acompanhadas de estrabismo.
- vômito
- Constipação.
- Apreensões.

Diagnóstico

Esta síndrome surge desde a concepção, apesar do fato de que, quando o bebê nasce, os sintomas não são muito claros e são mais sutis do que no final da infância ou na idade adulta; especialmente se forem formas mais leves da doença. Por esse motivo, é detectado tardiamente em várias ocasiões.

Em todo caso, o mais comum é que essa condição já seja suspeitada logo após o nascimento devido às malformações que costuma apresentar.

De acordo com a Organização Nacional de Doenças Raras, o diagnóstico é feito com base em exames físicos e um exame de sangue que detecta os níveis de colesterol. É fundamental que a criança seja avaliada em todos os aspectos possíveis associados à doença como olhos, ouvidos, coração, músculos esqueléticos, órgãos genitais e distúrbios gastrointestinais.

Análise de sangue

Em relação aos exames de sangue, um sujeito com síndrome de Smith-Lemli-Opitz terá uma alta concentração de 7-desidrocolesterol (7-DHC) no sangue (um precursor que deve ser transformado pela enzima 7-desidrocolesterol redutase para obter o colesterol ) e níveis de colesterol muito baixos.

Ultra-som ou ultra-som

Também pode ser detectado antes do nascimento por meio de ultrassom ou técnica de ultrassom, um dispositivo que usa ondas sonoras para examinar o interior do útero da gestante. Com essa técnica, podem ser observadas as deformidades físicas típicas dessa síndrome.

Amniocentese

Outro exame é a amniocentese, que consiste na extração de uma pequena amostra do líquido amniótico (local onde o feto se desenvolve) para detectar defeitos genéticos. A mesma informação pode ser obtida por meio da biópsia de vilo corial (CVS), removendo uma amostra de tecido da placenta.

Por outro lado, testes genéticos moleculares podem ser usados no diagnóstico pré-natal para observar se há mutações no gene DHCR7 e se a doença vai estar presente ou será apenas portadora.

Qual é o curso da doença?

Infelizmente, a maioria dos casos mais graves da síndrome de Smith-Lemli-Opitz morre logo após o nascimento. Se houver deficiência intelectual grave, é difícil para essas pessoas desenvolver uma vida independente.

No entanto, com cuidados médicos adequados e uma boa alimentação, esses pacientes podem levar uma vida normal.

Tratamentos

Atualmente não há tratamento específico para a síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Isso porque hoje a origem bioquímica da doença não é conhecida com certeza absoluta, uma vez que o colesterol tem diversas funções complexas no metabolismo.

O tratamento médico para a síndrome de Smith-Lemli-Opitz é baseado nos problemas específicos encontrados na criança afetada e é melhor intervir o quanto antes.

Suplementos

Pode ser de grande ajuda receber suplementos de colesterol ou aumentar a ingestão deste através da dieta, para melhorar o nível de desenvolvimento e reduzir a fotossensibilidade. Às vezes, é combinado com ácidos biliares.

Proteção

Para intolerância ao sol, é aconselhável que esses pacientes usem protetor solar, óculos de sol e roupas adequadas ao sair de casa.

Drogas

O uso de medicamentos como a sinvastatina demonstrou reduzir a gravidade da doença. Porém, como o fenótipo clínico ocorre durante a falta de colesterol na embriogênese, ele deve ser administrado nesse momento.

Por outro lado, um antagonista do precursor tóxico do colesterol em excesso (7-desidrocolesterol) também pode ser usado para prevenir seu aumento. Suplementos de vitamina E podem ajudar.

Outros tipos de medicamentos específicos podem ser úteis para sintomas como vômitos, refluxo gastroesofágico ou constipação.

Cirurgia

A cirurgia ou o aparelho ortodôntico podem ser necessários se houver deformidades físicas ou problemas musculares relacionados a essa síndrome, como fenda palatina, defeitos cardíacos, hipotonia muscular ou alterações genitais.

Concluindo, é necessário continuar as pesquisas nessa síndrome para que tratamentos mais eficazes e específicos sejam desenvolvidos.

Referências

Jiménez Ramírez, A.; Valdivia Alfaro, R.; Hernández González, L.; León Corrales, L.; Machín Valero, Y. e Torrecilla, L. (2001). Síndrome de Smith Lemli Opitz. Apresentação de um caso com diagnóstico bioquímico. Diário Médico Espirituana, 3 (3).
Smith Lemli Opitz Syndrome. (s.f.). Retirado em 6 de julho de 2016, da National Organization for Rare Disorders (NORD).
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz. (s.f.). Retirado em 6 de julho de 2016, da Universidade de Utah, Ciências da Saúde.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz. (s.f.). Retirado em 6 de julho de 2016, de Counsyl.
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz. (2016, 5 de julho). Obtido em Genetics Home Reference.
Steiner, R. (1 de abril de 2015). Síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Obtido no Medscape.
Tint, G.S., Irons, M., Elias, E.R., et al. (1994). Biossíntese de colesterol defeituosa associada à síndrome de Smith-Lemli-Opitz. N Engl J Med, 330: 107-113
Witsch-Baumgartner, M., & Lanthaler, B. (2015). Aniversário de uma síndrome: aniversário de 50 anos de Smith - Lemli - Síndrome de Opitz. European Journal of Human Genetics, 23 (3), 277-278.