Tenecteplase: para que serve, estrutura, mecanismo de ação, dose - Ciência - 2023

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o tenecteplase é um ativador do plasminogênio tecidual (tPA) sintetizado pela indústria farmacêutica por meio de técnicas de DNA recombinante aplicadas a uma linhagem celular obtida a partir de células ovarianas de hamster chinês.

O processo de coagulação do sangue, que termina com a formação de um trombo e a retração do coágulo, continua com uma fase denominada fibrinólise. Esta fase é caracterizada pela dissolução do trombo por meio da fragmentação do polímero de fibrina em peptídeos menores e mais solúveis e pela recanalização do vaso, ou vasos, onde ocorreu a coagulação.

Esse processo fibrinolítico requer a participação de uma proteína sanguínea do grupo das globulinas plasmáticas denominada plasminogênio ou profibrinolisina, de cerca de 81 kDa, sintetizada no fígado e normalmente presente no sangue circulante. Esse plasminogênio fica preso durante a coagulação entre as redes de fibrina que constituem o trombo.

Plasminogênio per se carece de qualquer ação fibrinolítica, ação que só aparece quando a molécula original é ativada e convertida em plasmina ou fibrinolisina, que é uma serina protease muito semelhante à tripsina, que é a enzima digestiva proteolítica mais importante na secreção pancreática.

A plasmina tem alta afinidade pela fibrina, que se decompõe em pequenos peptídeos solúveis, que por sua vez inibem a ação da trombina e a subsequente produção de mais fibrina. Também exerce ação proteolítica sobre o fibrinogênio, a protrombina e os fatores de coagulação V, VIII, IX, XI e XII, o que também reduz a capacidade coagulatória do sangue.

Dessa tabela, pode-se deduzir que a plasmina influencia os processos de coagulação sanguínea de duas maneiras, pois por um lado produz a dissolução do trombo por sua ação fibrinolítica e por outro interfere na coagulação por sua ação proteolítica. sobre os principais fatores do processo de coagulação.

Para que serve o tenecteplase?

A ativação do plasminogênio ocorre pela ação individual ou combinada de um conjunto de substâncias genericamente chamadas de ativadores do plasminogênio, e que, de acordo com sua origem, se agrupam em ativadores do plasminogênio: sangue, urinário, tecido e de microrganismos .

Por ser um ativador do plasminogênio tecidual que o converte em plasmina, sendo a plasmina o agente fibrinolítico por excelência, uma vez que o tenecteplase é utilizado para fibrinólise terapêutica no infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral tromboembólico e tromboembolismo pulmonar.

Estrutura da molécula

Tenecteplase é uma glicoproteína que possui 527 aminoácidos em sua estrutura primária e na qual se distinguem dois domínios básicos, um denominado domínio kringle e outro correspondente ao domínio protease.

O domínio kringle é uma área da proteína que se dobra em grandes voltas que são estabilizadas por ligações dissulfeto. Este tipo de domínio é muito importante porque permite as interações proteína-proteína que ocorrem com os fatores de coagulação do sangue e recebe o nome de um bolo escandinavo cuja forma se assemelha.

O domínio da protease é a área da molécula que possui a atividade proteolítica que confere à enzima sua própria função ativadora.

A estrutura da molécula é muito semelhante à do tPA humano natural, porém, a tecnologia do DNA recombinante permitiu a introdução de algumas modificações em seu DNA complementar (cDNA) que conferem à proteína nele codificada algumas vantagens terapêuticas.

As referidas modificações incluem a substituição de treonina na posição 103 por asparagina e asparagina 117 por glutamina, alterações que estão localizadas no domínio kringle; enquanto no domínio da protease um conjunto de tetra-alanina foi alcançado no intervalo posicional 296-299.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação do tenecteplase é semelhante ao do tPA natural. Uma vez formado o trombo, o plasminogênio em sua forma inativa liga-se à fibrina sem exercer qualquer ação proteolítica sobre ela.

O tPA produzido pelas células endoteliais se liga à fibrina, adquirindo sua propriedade ativadora do plasminogênio na plasmina, substância que desencadeia a fibrinólise.

As modificações produzidas na molécula do tPA e incorporadas à tenecteplase tornam a ação ativadora da referida substância sobre o plasminogênio mais sensível à presença de fibrina. Especificidade da fibrina que limita sua ação aos locais do trombo e reduz a ativação sistêmica do plasminogênio e a degradação resultante do fibrinogênio plasmático.

Apresentação

A dosagem ou potência da substância é expressa em mg e em unidades (U) de tenecteplase. As unidades representam um padrão de referência específico para o medicamento e não são comparáveis às unidades de outros trombolíticos. Um mg é igual a 200 unidades (U).

Um formulário de negócios é o Metalyse, que se apresenta em duas apresentações, cada uma das quais contendo um frasco para injetáveis com o produto na forma de pó branco e uma seringa pré-cheia com o solvente, transparente e incolor, para a sua reconstituição.

Num deles, o frasco para injectáveis contém 8.000 unidades (40 mg) e a seringa 8 ml de solvente. No outro, o frasco contém 10.000 U (50 mg) e a seringa 10 ml. Em ambos os casos, uma vez que a solução tenha sido reconstituída adicionando o conteúdo da seringa ao frasco para injectáveis correspondente, conterá 1000 unidades (5 mg) por cada ml e terá um aspecto límpido e incolor ou ligeiramente amarelado.

Dose

O tratamento com tenecteplase deve ser iniciado o mais rápido possível, dentro de 6 horas após o início dos sintomas. Devido aos riscos implícitos de sangramento ou hemorragia, deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento trombolítico e em instituições com meios para monitorar e neutralizar esse tipo de efeito colateral.

A dosagem da substância deve ser baseada no peso corporal, com uma dose mínima de 6.000 unidades, equivalente a 30 mg dissolvidos em um volume de 6 ml da solução reconstituída, a ser administrada em pacientes com peso corporal abaixo de 60 kg.

A dose máxima é de 10.000 U (solução de 50 mg / 10 ml), reservada para pacientes com peso corporal igual ou superior a 90 kg.

O esquema de dosagem para pacientes cujos pesos estão na faixa entre 60 e abaixo de 90 kg é o seguinte:

- ≥ 60 a <70 = 7000 U (35 mg / 7 ml)

- ≥ 70 a <80 = 8000 U (40 mg / 8 ml)

- ≥ 80 a <90 = 9000 U (45 mg / 9 ml)

A dose necessária deve ser administrada em bólus intravenoso único e durante um período de cerca de 10 segundos. Pode ser administrado através de um circuito intravenoso previamente conectado e através do qual está sendo passada uma solução fisiológica de cloreto de sódio a 0,9% (9 mg / ml).

O fármaco é incompatível com as soluções de glicose e, embora, pelos critérios terapêuticos atuais, deva ser administrado em paralelo o tratamento antitrombótico adjuvante, que pode incluir antiplaquetários e anticoagulantes, nenhum outro medicamento deve ser adicionado à solução injetável de tenecteplase.

Referências

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