Anafilotoxinas: tipos, funções e receptores - Ciência - 2023

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As anafilatoxinas São fragmentos de peptídeos de baixo peso molecular gerados pela ativação do sistema complemento. Eles são altamente hidrofílicos, com uma estrutura de hélice alfa ligada por 3 pontes dissulfeto.

Eles são ativados proteoliticamente por clivagem em um local específico, formando os fragmentos a e b. Esses peptídeos se ligam a receptores específicos expressos na superfície das células e amplificam uma variedade de reações inflamatórias, agindo como ativadores celulares.

Suas funções efetoras incluem quimiotaxia, liberação de mediadores inflamatórios e ativação de granulócitos, mastócitos e macrófagos. Recentemente, também foi demonstrado que as anafilatoxinas são geradas localmente nos tecidos pela presença de patógenos.

Tipos

As anafilotoxinas incluem os peptídeos C3a, C5a e C4a. Estes são fragmentos de clivagem de baixa massa molecular (~ 10 kDa) da cadeia α dos componentes do complemento C3, C4 e C5, respectivamente, que são liberados durante a ativação do complemento.

No entanto, deve-se notar que para o C4a, apenas foi demonstrado que ele se liga ao seu receptor com baixa afinidade e nenhum receptor específico para ele foi identificado.

Por sua vez, o C5a é o mais potente desses peptídeos, ou seja, promove inflamação e é um forte atractivo quimio para neutrófilos, macrófagos e monócitos.

Embora os vertebrados inferiores possuam sistemas de complemento que se acredita funcionarem de forma semelhante aos dos mamíferos, os receptores da anafilotoxina não foram previamente caracterizados em quaisquer vertebrados não mamíferos.

Características

As anafilotoxinas são geradas a partir da clivagem enzimática durante o curso da ativação do complemento através de vias clássicas, lectinas ou alternativas.

Na cascata de ativação do complemento, a clivagem de C3 ou C5 por C3 ou C5 convertases leva à geração de um grande fragmento, C3b ou C5b, e um pequeno fragmento de peptídeo, C3a ou C5a.

C3b e C5b continuam a cascata de ativação do complemento em superfícies microbianas ou celulares, enquanto C3a e C5a são liberados na fase fluida para atuar como anafilatoxinas, que medeiam várias ações biológicas.

Eles aumentam a permeabilidade vascular, estimulando as contrações do músculo liso e induzindo a liberação de histamina dos mastócitos e grânulos secretores de granulócitos e macrófagos.

Além disso, o C5a, um dos peptídeos mais potentes, é um poderoso quimioatraente para neutrófilos e outros leucócitos.

As propriedades quimioatraentes ainda não foram atribuídas ao C4a, enquanto as do C3a parecem ter como alvo principalmente eosinófilos, mastócitos e células-tronco hemopoiéticas, contração do músculo liso, aumento da permeabilidade dos capilares sanguíneos e até choque anafilático.

Associação de C5a e C3a com a patogênese

Embora a inflamação mediada por C5a e C3a desempenhe um papel importante no controle da infecção, uma série de estudos clínicos mostraram que também estão associadas à patogênese de várias doenças inflamatórias e autoimunes, como sepse, lúpus eritematoso sistêmico (LES) , perda de gravidez, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo (APS), isquemia e asma.

Assim, foi sugerido que o ataque aos receptores e / ou ligantes C5a e C3a poderia reduzir as respostas inflamatórias indesejadas, bem como os danos aos tecidos em certas condições patológicas. C5a e C3a podem ser alvos terapêuticos eficientes.

Receptores

Em geral, as anafilatoxinas exercem a maioria das atividades biológicas por meio da ligação de três receptores relacionados, ou seja; o receptor C3a, o receptor C5a e o receptor semelhante a C5a, C5L2.

Em humanos, foram identificados três tipos de receptores transmembrana que medeiam as ações das anafilatoxinas: C3aR, que se liga especificamente ao C3a; o C5aR, que se liga a C5a; e C5L2, para o qual todas as três anafilotoxinas podem ser ligantes.

Os primeiros dois receptores ligam-se às proteínas G regulatórias, enquanto o receptor C5L2 demonstrou desacoplar as vias de sinalização mediadas pela proteína G.

A distribuição desses receptores não se limita aos leucócitos. Eles também são expressos em muitos tipos de células não mieloides, incluindo hepatócitos, células epiteliais pulmonares, células endoteliais, astrócitos cerebrais e células microgliais.

Nesses tipos de células, eles podem mediar o envolvimento de anafilatoxinas em várias condições neurológicas vasculares, pulmonares, regenerativas e degenerativas.

Se as anafilatoxinas não se ligam aos seus receptores, são rapidamente digeridas pelas carboxipeptidases plasmáticas, que removem o resíduo de arginina C-terminal de cada peptídeo.

Os derivados da arginina são inativos ou têm atividades 10 a 1000 vezes menores do que os peptídeos nativos.

Sistemas de complemento em vertebrados inferiores

Vertebrados inferiores, como répteis, anfíbios e peixes, possuem sistemas de complemento que, de muitas maneiras, são considerados funcionalmente semelhantes aos dos mamíferos.

Respostas imunes protetoras mediadas por complemento, como citólise e opsonização, foram demonstradas em alguns desses animais.

Recentemente, foi demonstrado que o C3a do tunicado Ciona intestinalis possui atividade quimiotática para hemócitos tunicados, sugerindo a presença de receptor C3aR nesses animais.

Os protocordados, por sua vez, podem não ter C4a e C5a, então acredita-se que a via clássica de ativação do complemento, que produz C4a, e a via lítica, que gera C5a, estejam ausentes nesses animais.

No entanto, os peixes gnatostômicos possuem todas as vias de ativação do complemento conhecidas, e as moléculas C3, C4 e C5 foram identificadas em várias espécies de peixes. Curiosamente, os peixes têm várias isoformas de vários componentes do complemento, incluindo C3, C2 / Bf, C4 e C5.

Embora diferentes funções tenham sido sugeridas para as isoformas C3, ainda não foi estabelecido se existem receptores diferentes para essas isoformas.

Referências

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