Trissomia: síndrome de Down e cromossomos sexuais - Ciência - 2023

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UMA trissomia é uma condição cromossômica de indivíduos que carregam três cromossomos em vez do par normal. Nos diplóides, a dotação normal são dois cromossomos de cada um do complemento cromossômico que define a espécie.

Uma alteração no número em apenas um dos cromossomos é chamada de aneuploidia. Se abrangesse mudanças no número total de cromossomos, seria uma verdadeira ploidia, ou eupolida. O ser humano possui 46 cromossomos em cada uma de suas células somáticas. Se eles tiverem uma única trissomia, terão 47 cromossomos.

As trissomias são estatisticamente frequentes e representam grandes alterações para o organismo portador. Eles também podem ocorrer em humanos e estão associados a doenças ou síndromes complexas.

Existem trissomias em humanos conhecidas por todos. A mais frequentada, frequente e conhecida de todas é a trissomia do cromossomo 21, a causa mais comum da chamada síndrome de Down.

Existem outras trissomias em humanos que representam um grande custo fisiológico para o portador. Entre eles está a trissomia do cromossomo X, que representa um grande desafio para a mulher que sofre com isso.

Qualquer organismo eucariótico vivo pode sofrer uma trissomia. Em geral, nas plantas qualquer alteração no número de cromossomos (aneuploidia) é muito mais prejudicial do que o aumento no número do complemento cromossômico da espécie. Em outros animais, como regra geral, as aneuploidias também são a causa de várias doenças.

Trissomia do cromossomo 21 (síndrome de Down: 47, +21)

A trissomia (completa) do cromossomo 21 em humanos determina a presença de 47 cromossomos nas células somáticas diplóides. Vinte e dois pares fornecem 44 cromossomos, enquanto o trio no cromossomo 21 fornece mais três - um dos quais é supranumerário. Em outras palavras, é um cromossomo que "é demais".

Descrição e um pouco de história

A trissomia do cromossomo 21 é a aneuploidia mais comum em humanos. Da mesma forma, essa trissomia também é a causa mais comum da síndrome de Down. No entanto, embora outras trissomias somáticas sejam mais comuns do que aquelas no cromossomo 21, a maioria tende a ser mais letal em estágios embrionários.

Ou seja, embriões com trissomia 21 podem chegar ao nascimento, enquanto outros embriões trissômicos não. Além disso, a sobrevida pós-natal é muito maior em crianças com trissomia do cromossomo 21 devido à baixa frequência gênica desse cromossomo.

Em outras palavras, poucos genes terão seu número de cópias aumentado porque o cromossomo 21 é o menor autossomo de todos.

A síndrome de Down foi descrita pela primeira vez pelo médico inglês John Langdon Down no período de 1862 a 1866. No entanto, a associação da doença com o cromossomo 21 foi estabelecida cerca de cem anos depois. Os pesquisadores franceses Marthe Gautier, Raymond Turpin e Jèrôme Lejeune participaram desses estudos.

Causas genéticas da doença

A trissomia do cromossomo 21 é causada pela união de dois gametas, um dos quais carrega mais de uma cópia, total ou parcial, do cromossomo 21. Existem três maneiras pelas quais isso pode acontecer.

No primeiro, em um dos pais, a não disjunção dos cromossomos 21 durante a meiose dá origem a gametas com dois cromossomos 21 em vez de um. Não disjunção significa "falta de separação ou segregação". É o gameta que pode dar origem à verdadeira trissomia ao se juntar a outro gameta com uma única cópia do cromossomo 21.

Outra causa menos comum desta trissomia é a chamada translocação robertsoniana. Nele, o braço longo do cromossomo 21 se transloca para outro cromossomo (geralmente 14). A união de um desses gametas com outro normal dará origem a embriões com cariótipos normais.

No entanto, haverá cópias extras do material herdado do cromossomo 21, que é causa suficiente da doença. A síndrome também pode ser causada por outras aberrações cromossômicas ou mosaicismo.

Em um mosaico, o indivíduo apresenta células com cariótipos normais, alternando-se com células com cariótipos aberrantes (trissômicos para o cromossomo 21).

Manifestação da doença

A causa subjacente da síndrome de Down é o aumento da expressão de algumas enzimas devido à existência de três cópias dos genes no cromossomo 21, em vez de duas.

Esse aumento da expressão leva a alterações na fisiologia normal do indivíduo. Algumas das enzimas assim afetadas incluem superóxido dismutase e cystation beta-sintase. Muitos outros estão relacionados à síntese de DNA, ao metabolismo primário e à capacidade cognitiva do indivíduo.

A doença se manifesta em diferentes níveis. Uma das mais importantes, e que determinam o tempo de vida das pessoas afetadas pela trissomia, são as cardiopatias congênitas.

Outras condições que afetam os indivíduos doentes incluem anormalidades do trato gastrointestinal, hematológicas, endocrinológicas, otorrinolaringológicas e musculoesqueléticas, bem como anormalidades visuais, entre outras.

Os distúrbios neurológicos também são importantes e incluem dificuldades de aprendizagem leves a moderadas. A maioria dos indivíduos adultos com síndrome de Down desenvolve a doença de Alzheimer.

Diagnóstico e estudos em outros sistemas vivos

O diagnóstico pré-natal de Down pode ser realizado por vários meios. Isso inclui ultrassom, bem como biópsia de vilo corial e amniocentese. Ambos podem ser usados para contagem de cromossomos, mas apresentam certos riscos.

Outros ensaios mais modernos incluem a análise cromossômica FISH, outras técnicas imuno-histológicas e testes de polimorfismo genético baseados na amplificação de DNA por PCR.

O estudo da trissomia do cromossomo 21 em sistemas de roedores nos permitiu analisar a síndrome sem fazer experiências com humanos. Desta forma, as relações genótipo / fenótipo foram analisadas de forma segura e confiável.

Da mesma forma, tem sido possível proceder à testagem de estratégias e agentes terapêuticos que podem então ser utilizados em humanos. O modelo de roedor de maior sucesso para esses estudos acabou sendo o camundongo.

Trissomias dos cromossomos sexuais em humanos

Geralmente, as aneuploidias dos cromossomos sexuais têm menos consequências médicas do que as dos autossomos humanos. As fêmeas da espécie humana são XX e os machos XY.

As trissomias sexuais mais frequentes em humanos são XXX, XXY e XYY. Obviamente, os indivíduos YY não podem existir, muito menos YYY. XXX indivíduos são morfologicamente fêmeas, enquanto XXY e XYY são machos.

Síndrome do Triplo X (47, XXX)

XXX indivíduos em humanos são mulheres com um cromossomo X extra. O fenótipo associado à doença varia com a idade, mas geralmente os indivíduos adultos apresentam um fenótipo normal.

Estatisticamente falando, uma em mil mulheres é XXX. Um traço fenotípico comum em mulheres XXX é o crescimento e desenvolvimento prematuros e membros inferiores excepcionalmente longos.

Em outros níveis, mulheres XXX costumam ter distúrbios de desenvolvimento de audição ou linguagem. No final da adolescência, costumam superar problemas associados à sua adaptação social, e sua qualidade de vida melhora. No entanto, distúrbios psiquiátricos em mulheres XXX são mais frequentes do que em mulheres XX.

Nas mulheres, um dos cromossomos X é inativado durante o desenvolvimento normal do indivíduo. Acredita-se que dois deles sejam inativados em mulheres XXX. Porém, acredita-se que grande parte das consequências derivadas da trissomia se deva a desequilíbrios genéticos.

Isso significa que tal inativação não é eficiente ou suficiente para evitar diferenças na expressão de certos (ou todos) genes. Esse é um dos aspectos mais estudados da doença do ponto de vista molecular.

Como no caso de outras trissomias, a detecção pré-natal da trissomia triplo X ainda é suportada pelo estudo do cariótipo.

Síndrome de Kleinefelter (47, XXY)

Esses indivíduos são considerados machos da espécie com um cromossomo X extra. Os sinais de aneuploidia variam com a idade do indivíduo e, geralmente, apenas na idade adulta é que a doença é diagnosticada.

Isso significa que essa aneuploidia sexual não dá origem a afetações tão grandes quanto as causadas por trissomias em cromossomos autossômicos.

Homens adultos XXY produzem pouco ou nenhum esperma, têm testículos e um pênis pequeno, bem como libido diminuída. Eles são mais altos do que a média, mas também têm menos pelos faciais e corporais.

Eles podem ter seios aumentados (ginecomastia), diminuição da massa muscular e ossos fracos. A administração de testosterona costuma ser útil no tratamento de alguns aspectos endocrinológicos relacionados à doença.

Síndrome XYY (47, XYY)

Esta síndrome é vivida por machos da espécie humana (XY) que possuem um cromossomo Y adicional. As consequências da presença de um cromossomo Y extra não são tão dramáticas quanto as vistas em outras trissomias.

Os indivíduos XYY são fenotipicamente masculinos, regularmente altos e com membros ligeiramente alongados. Eles produzem quantidades normais de testosterona e não têm problemas comportamentais ou de aprendizagem específicos como se pensava anteriormente.

Muitos indivíduos XYY desconhecem seu estado cromossômico. Eles são fenotipicamente normais e também férteis.

Trissomias em outros organismos

O efeito da aneuploidia em plantas foi analisado e comparado com o efeito da alteração da euploidia. Em geral, alterações no número de um ou alguns cromossomos são mais prejudiciais ao funcionamento normal do indivíduo do que alterações em conjuntos completos de cromossomos.

Como nos casos descritos, os desequilíbrios de expressão parecem explicar os efeitos deletérios das diferenças.

Referências

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