O que é haploinsuficiência? (com exemplos) - Ciência - 2023

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o haploinsuficiência é um fenômeno genético em que um indivíduo portador de um único alelo dominante expressa um fenótipo anormal não característico daquele traço. É, portanto, uma exceção às relações clássicas de dominância / recessividade.

De certa forma, é diferente da dominância incompleta, uma vez que o haploinsuficiente também não manifesta o traço como intermediário entre os extremos do caráter. A haploinsuficiência resulta da expressão alterada ou insuficiente do produto codificado pelo alelo funcional solitário.

É, então, uma condição alélica que pode afetar tanto heterozigotos quanto hemizigotos em indivíduos diplóides. É um termo médico para definir certas condições de base genética, quase sempre metabólicas. É, até certo ponto, uma dominância incompleta com consequências clínicas.

Todos os humanos são hemizigóticos para os genes do par de cromossomos sexuais. Homens, porque carregam um único cromossomo X, além de um cromossomo Y que não é homólogo ao anterior.

Mulheres, porque mesmo quando carregam duas cópias do cromossomo X, apenas uma funciona em cada célula do corpo. O outro é inativado pelo silenciamento do gene e, portanto, geralmente inerte geneticamente.

No entanto, os humanos não são haploinsuficientes para todos os genes transportados pelo cromossomo X. Outra maneira de ser hemizigótico (não sexual) para um determinado gene é possuir um alelo específico no locus específico de um cromossomo e sua deleção no par homólogo.

A haploinsuficiência não é uma mutação. No entanto, uma mutação no gene de interesse afeta o comportamento fenotípico em um heterozigoto haploinsuficiente, uma vez que o único alelo funcional do gene não é suficiente para determinar a normalidade de seu portador. As haploinsuficiências são geralmente pleiotrópicas.

Haploinsuficiência em heterozigotos

Traços monogênicos são determinados pela expressão de um único gene. Esses são os casos típicos de interação alélica, que dependendo da composição genética do indivíduo, terá uma manifestação única - quase sempre de tudo ou nada.

Ou seja, os homozigotos dominantes (AA) e heterozigotos (Aa) mostrará o fenótipo selvagem (ou "normal"), enquanto homozigoto recessivo (aa) mostrará o fenótipo mutante. Isso é o que chamamos de interação alélica dominante.

Quando a dominância é incompleta, o traço heterozigoto é intermediário como consequência de uma dosagem genética diminuída. Em heterozigotos haploinsuficientes, tal dosagem deficiente não permite a função que o produto do gene deveria cumprir de maneira normal.

Este indivíduo apresentará o fenótipo de sua heterozigosidade para este gene como doença. Muitas doenças autossômicas dominantes atendem a esses critérios, mas não todas.

Ou seja, o homozigoto dominante será saudável, mas os indivíduos com qualquer outra composição genética não. No homozigoto dominante, a normalidade será a saúde do indivíduo; nos heterozigotos, a manifestação da doença será dominante.

Esta aparente contradição é simplesmente uma consequência do efeito deletério (clínico) no indivíduo de um gene que não se expressa em níveis adequados.

Haploinsuficiência em hemizigotos

A situação muda (do ponto de vista do genótipo) nos hemizigotos, pois falamos da presença de um único alelo para o gene. Ou seja, como se fosse um haplóide parcial para aquele locus ou grupo de loci.

Isso pode ocorrer, como já mencionamos, em portadores de deleções ou em portadores de cromossomos sexuais dimórficos. No entanto, o efeito da redução da dosagem é o mesmo.

Pode, entretanto, haver casos um pouco mais complicados. Por exemplo, na síndrome de Turner apresentada por mulheres com um único cromossomo X (45, XO), a doença parece não ser devida à condição fenotípica hemizigótica do cromossomo X.

Em vez disso, a haploinsuficiência aqui se deve à presença de alguns genes que normalmente se comportam como pseudoautossômicos. Um desses genes é o gene SHOX, que normalmente escapa da inativação silenciando nas mulheres.

É também um dos poucos genes compartilhados pelos cromossomos X e Y. Ou seja, normalmente é um gene "diplóide" tanto em mulheres quanto em homens.

A presença de um alelo mutante neste gene em mulheres heterozigotas, ou uma deleção (ausência) dele em uma mulher será responsável pela haploinsuficiência de SHOX. Uma das manifestações clínicas da condição haploinsuficiente desse gene é a baixa estatura.

Causas e efeitos

Para cumprir suas funções fisiológicas, uma proteína com atividade enzimática deve atingir pelo menos um limiar de ação que atenda às necessidades da célula ou do organismo. Caso contrário, dará origem a uma deficiência.

Um exemplo simples de um limiar metabólico fraco com consequências pleiotrópicas dramáticas é o da haploinsuficiência da telomerase.

Sem a ação combinada da expressão dos dois alelos do gene que o codifica, a diminuição dos níveis de telomerase resulta em uma alteração no controle do comprimento dos telômeros. Isso geralmente se manifesta como distúrbios degenerativos no indivíduo afetado.

Outras proteínas que não são enzimas podem dar origem a uma deficiência porque, por exemplo, não são suficientes para cumprir um papel estrutural dentro da célula.

As doenças ribossômicas em humanos, por exemplo, compreendem uma série de distúrbios causados principalmente por alterações na biogênese dos ribossomos ou por haploinsuficiência.

No último caso, uma diminuição nos níveis normais de disponibilidade de proteína ribossomal leva a uma alteração geral na síntese de proteínas. A manifestação fenotípica dessa disfunção marcada dependerá do tipo de tecido ou célula afetada.

Em outros casos, a haploinsuficiência é causada por baixos níveis de proteínas que são incapazes de contribuir para a ativação de outras. Essa distorção devido à dosagem inadequada pode, portanto, levar a uma condição metabólica deficiente, uma deficiência estrutural que afeta outras funções, ou a ausência de expressão de outros genes ou a atividade de seus produtos.

Isso explicaria em grande parte as manifestações pleiotrópicas em síndromes clínicas que são características de haploinsuficiência.

O produto do gene SHOXApesar das complicações derivadas de sua residência em um par cromossômico complexo, é um bom exemplo disso. The Gen SHOX é um gene homeótico, por isso sua deficiência afeta diretamente o desenvolvimento morfológico normal do indivíduo.

Outras haploinsuficiências podem derivar de rearranjos cromossômicos da região portadora do gene afetado, que sem mutação ou deleção, afetam ou cancelam os níveis de expressão do alelo modificado.

Referências

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